23828-92-4 / 鹽酸氨溴索的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸氨溴索[反式-4-(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽(歐洲藥典，1489)是一種常用的祛痰藥，可用于口服或非口服給藥，口服制劑是目前的首選。鹽酸氨溴索是目前臨床使用最廣泛的祛痰藥，它通過增加呼吸道分泌物的方法，使痰在呼吸道更薄，且粘性降低。鹽酸氨溴索有助于呼吸道中纖毛運動，使痰從肺部排出。更重要的是鹽酸氨溴索不會干擾身體自然的咳嗽反應，因為咳嗽能幫助多余的痰從氣管中排出，通過以上作用鹽酸氨溴索能使痰更容易排出。

鹽酸氨溴索

應用^[3]

鹽酸氨溴索是已知的活性代謝產物，在臨床上廣泛用于伴有呼吸道異常的分泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸道窘迫癥以及肺部手術的輔助治療，具有低毒性，療效確切等優點。鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質釋放、松弛氣道平滑肌、促進肺表面活性物質的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。

制備^[2]

（a）席夫堿的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反應釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式對氨基環己醇175kg，甲苯175kg，升溫至回流溫度，回流20小時，得到目標席夫堿；

（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反應釜中，加入步驟（a）所得的席夫堿和甲醇1300kg，攪拌30分鐘后，控制溫度在30~35℃下，分批次加入硼氫化鉀120kg，20~25℃下保溫反應20h后蒸餾溶劑，降溫至0~10℃析出固體，過濾得到氨溴索粗品；

（c）鹽酸氨溴索粗品的合成：在潔凈的2000L搪瓷玻璃反應釜中，加入丙酮，將步驟（b）中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加鹽酸150kg至pH值為3.2，20~25℃下攪拌30分鐘后降溫至-10℃養晶2小時，得到鹽酸氨溴索粗品；

（d）鹽酸氨溴索的精制：在潔凈的5000L反應釜中，將步驟（c）中所得鹽酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg組成的混合溶劑，升溫至回流溫度使鹽酸氨溴索粗品完全溶解，攪拌，加入活性炭20kg脫色，降溫至-5℃~0℃，養晶3h，過濾得到鹽酸氨溴索精制品482kg，產品純度為99.2%以上，收率為96%以上。

主要參考資料

[1]李順煒, 袁孔現, 李國忠, & 毛名揚. (2008). 鹽酸氨溴索注射液與16種常用藥物配伍穩定性考察. 安徽醫藥(05), 19-21.

[2] 張生大, 丁潔衛, & 唐志華. (2009). 鹽酸氨溴索治療慢性支氣管炎急性發作的療效觀察. 海峽藥學, 21(009), 81-82.

[3] 趙磊, 文愛東, 吳昌歸, 史皆然, 簡文, & 吳寅等. (2004). 注射用鹽酸氨溴索祛痰作用的療效和安全性評價. 第四軍醫大學學報.