24168-96-5硝酸異康唑的制備方法

背景及概述^[1][2]

硝酸異康唑（IsoconazoleNitrate），化學名稱1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑單硝酸鹽。硝酸異康唑是一種具有廣譜抗真菌作用的咪唑類抗真菌藥，對白色念珠菌、表皮癬菌及某些革蘭陽性菌均有抑制作用。硝酸異康唑于1979年在法國上市，因其具有療效顯著，毒副作用低等優點，具有廣闊的市場前景。硝酸異康唑與其它咪唑類衍生物一樣，主要是通過競爭性抑制細胞色素P450酶的14α?去甲基化酶而產生抑制或滅殺真菌的作用，這種酶促使羊毛甾醇轉化為麥角固醇，而后者是真菌細胞壁合成所必須的，從而導致真菌膜通透性和膜上多種酶活性的改變。硝酸異康唑能夠殺滅或者抑制白色念珠菌（白色念珠菌屬）、紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮菌、犬小孢子菌、馬拉色菌屬（馬拉色菌）、曲霉菌、土壤絲菌和鏈球菌等

制備方法^[1]

關于硝酸異康唑的制備方法，Erik Fred Godefroi等在美國專利US3717655 A中進行了描述：以2,4?二氯苯乙酮為初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先將苯乙酮的α位溴化，滴加完畢后，反應液用冰浴降溫，然后向反應液中投入咪唑，進行N?烷基化反應，反應完畢，旋干溶劑，得到2,4?二氯?2?（咪唑基）苯乙酮,再經硼氫化鈉還原為1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇，最后在無水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氫化鈉做強堿，與2,6?二氯氯芐成醚，最后在溶劑中滴加硝酸成鹽得到產物。在反應過程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比較嚴重；采用硼氫化鈉做還原劑，相對價格比較貴；采用無水苯和二甲基甲酰胺做混合溶劑，成本高，毒性很大，而且用氫化鈉做強堿，比較危險，工業上比較難操作，而且相對成本也比較高；整個制備路線操作繁瑣，條件比較苛刻，而且收率只有15%，難以工業化生產。

CN201110427401.1提供一種制備硝酸異康唑的方法，該方法環境友好﹑成本低﹑工業簡單﹑收率高。本發明提供一種制備硝酸異康唑的方法，包括下述步驟（具體見圖1）：

⑴ 在有機溶劑中，于25～75℃下，三氯苯乙酮經還原劑的催化，反應4～10小時后，得到1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇；

⑵ 所述1?(2,4?二氯苯基)?2?氯?乙醇在40～80℃下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與咪唑反應4～11小時，然后將反應后的混合物分液，取有機相用水洗，冷卻至?10～0℃，析出晶體，再重結晶，得到1?[2?（2，4?二氯苯基）?2?羥基乙基]咪唑；

⑶ 所述1?[2?（2，4?二氯苯基）?2?羥基乙基]咪唑在40～80℃下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與2,6?二氯氯芐反應2～8小時，然后將反應后的混合物分液，取有機相用水洗，向有機相中滴加稀硝酸，析出晶體，再重結晶，即得硝酸異康唑晶體。

本發明與現有技術相比具有如下優點和效果：

⑴本發明的反應條件比較溫和，操作簡單，收率較現有技術明顯提高，可達到49%左右。

⑵采用的原料價格低廉，無需使用液溴﹑硼氫化鈉﹑氫化鈉等比較危險﹑污染嚴重﹑價格比較貴的反應試劑，降低了產品成本，提高了生產的可操作性，且產品純度高，滿足市場的需求。

⑶沒有使用無水的苯和二甲基甲酰胺作為溶劑，而采用甲苯和水的兩相體系，降低了試劑的條件使用條件以及毒性，方便了反應的后續操作。

制劑^[2]

CN201410506983.6提供一種以硝酸異康唑為主要活性成分的治療婦科疾病的外用新藥物劑型，優點在于硝酸異康唑以無定型狀態包裹于聚維酮K30中，并加入穩定劑，維持酸性環境，增加了硝酸異康唑的穩定性，且無定型態的硝酸異康唑溶出快，局部用藥，起效快。制備方法是：

①將硝酸異康唑、聚維酮K30和穩定劑加入熱乙醇中溶解，然后蒸去乙醇，使得硝酸異康唑和穩定劑共沉淀在聚維酮K30中，形成硝酸異康唑的聚維酮包裹物，烘干后粉碎過100目篩。

②將處方量的栓劑基質在60℃±5℃水浴熔化，攪拌均勻，加入處方量的硝酸異康唑的聚維酮包裹物，攪拌均勻。或將硝酸異康唑的聚維酮包裹物與栓劑基質充分混合后，加熱至60℃±5℃，攪拌均勻。

③在熔融狀態下傾入冷卻并涂有液體石蠟的模具中或傾入栓劑殼帶中。

④放冷，待完全凝固后，成品檢驗，包裝，即得

主要參考資料

[1] CN201110427401.1 一種制備硝酸異康唑的方法

[2] CN201410506983.6 硝酸異康唑陰道栓及其制備方法