24305-27-9 / 普羅瑞林的作用是什么

【概述】

羅瑞林(protirelin),原名促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasinghormone),是下丘腦釋放的一種三肽激素.有明確的抗休克作用,對多種循環休克如失血性,感染性,創傷性,脊髓性休克都有明確的治療作用,對過敏性休克,血小板激活因子及白三烯引起的低血壓也有抗休克作用,而且它的抗休克作用在諸多方面優于常用的抗休克藥物.例如與縮血管藥物比較升壓比較緩和,升壓同時改善微循環.與擴血管藥物比較,不依賴充分容量恢復,在不輸液的條件下使用仍有相當好的療效.與納洛酮比較,不拮抗μ-阿片受體,不影響嗎啡類的使用,對創傷性休克特別適宜.況且普羅瑞林毒性小,治療劑量寬度大,無致畸,致突變,致死作用。

圖1為普羅瑞林

【藥理作用】

普羅瑞林的抗休克作用

1.失血性休克 大鼠:普羅瑞林可升高血壓,提高存活率,延長存活時間。兔:普羅瑞林2-2.5mg?kg-1可明顯改善其心肌力學參數,如MAP,左心室收縮壓(leftventricularsystolicpressure,LVSP),等容收縮壓。 犬:回輸1/3剩余血模型,iv普羅瑞林5mg?kg-1,結果證明,血流動力學參數如心指數,每搏功指數,左,右心室每搏功指數,MAP,中心靜脈壓及肺動脈壓都有明顯改善,其中以左心室每搏功指數升高最明顯.眼球結膜微循環明顯改善,血流速度加快,紅細胞聚集減少,動脈血氣(如pH,剩余堿,標準剩余堿,標準碳酸氫根)基本恢復正常.溶酶體酶降低,存活時間延長.

2.創傷性休克 大鼠粉碎性股骨骨折加放血休克模型,ia 5 mg·kg-1普羅瑞林,明顯升壓及提高存活率.

3.內毒素休克 清醒大鼠慢性埋藏動靜脈導管,致內毒素血癥,iv普羅瑞林4 mg·kg-1明顯升壓及提高存活率。

4.高原創傷失血性休克 低壓氧艙內模擬海拔4000m高原復制大鼠創傷失血性休克模型,股骨骨折加動脈放血至血壓為5.86kPa,維持1h,iv普羅瑞林5 mg·kg-1,給藥后MAP,LVSP及(±dp/dtmax)明顯改善.

5.肺挫傷合并休克 用生物撞擊機(BIM-Ⅱ型)致傷犬,兔右肺中上葉,然后動脈放血,使MAP降至8.0kPa,犬維持30min,兔維持60min,并給予普羅瑞林治療,結果證明普羅瑞林加強心肌收縮力,改善血流動力學,改善呼吸功能,減輕低氧血癥及緩解酸中毒;提高挫傷肺一氧化氮/內皮素(nitricoxide/endothelin,NO/內皮素)比值,顯著降低血管緊張素轉化酶(angiot-ensin-convertingenzyme);普羅瑞林本身不收縮肺血管,不加劇肺動脈高壓,不加重肺水腫及肺出血.

6.配伍用藥 大鼠,兔失血性休克及高原創傷失血性休克模型證實普羅瑞林與多巴胺(dopamine,DA),氨力農(amrinone),特異性δ-阿片受體拮抗劑ICI174864,高滲氯化鈉-中分子右旋糖酐溶液及高滲醋酸鈉-中分子右旋糖酐溶液伍用有協同作用,可減少藥物劑量,持續延長作用時間.

【作用機理】

1.增敏腎上腺素β-受體及多巴胺受體 普羅瑞林通過增數調節β-受體和DA-受體數目,提高β-受體親和力,提高重要生命器官cAMP水平,以及加強Iso及DA促鈣內流作用等多種方式增敏休克動物β-受體及DA-受體,從而發揮抗休克作用.

2.下調δ-阿片受體和拮抗β-內啡肽的作用 β-內啡肽10μg icv可顯著抑制兔心血管功能,各血流動力學指標明顯降低.普羅瑞林50μg icv可拮抗β-內啡肽的心血管作用,與50μg納洛酮具有同等效應.失血性休克大鼠離體心臟實驗中,觀察0.05 mmol·L-1β-內啡肽可顯著抑制心肌收縮力,普羅瑞林與納洛酮在抑制β-內啡肽作用方面有同等效應. 普羅瑞林可以通過下調腦中δ-阿片受體,拮抗β-內啡肽的抑制休克動物的心血管效應,發揮抗休克作用.

3.興奮延髓嘴端腹外側區 失血性休克大鼠icv 10μg普羅瑞林升高血壓,興奮延髓嘴端腹外側區的細胞放電,電損毀此區域,普羅瑞林的升壓作用消失.

4.減輕休克時脂質過氧化損傷及保護線粒體功能 普羅瑞林提高創傷性休克大鼠心,肝,腎,肺,腸內源性超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)活力,同時降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,用Allen法造成大鼠脊髓損傷模型,普羅瑞林顯著抑制傷段脊髓組織脂質過氧化反應,提高SOD水平,降低MDA含量.以肝細胞線粒體呼吸控制率及磷氧比值為指標,發現普羅瑞林能明顯改善創傷性休克大鼠肝細胞線粒體呼吸功能. 5.其他 普羅瑞林明顯增加失血性休克兔心臟血流量,減輕兔iv脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起血漿中腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα,TNF-α)升高,細胞培養實驗證明普羅瑞林可使肝Kupffer細胞受LPS刺激釋放TNF-α的水平下降.在肺挫傷合并失血性休克模型,普羅瑞林可改善心肺功能以及增加挫傷肺部NO/內皮素比率.

【一般藥理】

1.與納洛酮拮抗嗎啡類鎮痛作用比較 實驗證明納洛酮全面拮抗嗎啡類藥物的鎮痛,成癮,制動,呼吸抑制及致死作用,而普羅瑞林無此作用.離體豚鼠回腸實驗普羅瑞林與納洛酮不同,不拮抗DHE抑制豚鼠回腸收縮反應,濃度反應曲線輕度左移,故普羅瑞林對介導鎮痛的μ-阿片受體無拮抗作用,所以普羅瑞林用于戰創傷休克較納洛酮為優.

2.對正常動物血壓,呼吸及心率的影響 正常大鼠icv 10μg及兔iv普羅瑞林50 mg·kg-1,血壓輕度上升,同時呼吸加深加快,胃腸蠕動增加,但心率影響不大. 3.對戊巴比妥鈉催眠作用的影響 普羅瑞林5-50 mg· kg-1 ip顯著縮短小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間,且呈一定的劑量依賴關系,表明普羅瑞林有興奮作用.

【藥代動力學】

國產普羅瑞林的iv兔血漿t1/2為(10.7±1.5)min,屬二室開放模型,靜注后廣泛分布于各組織器官,以垂體和腎臟濃度最高,大部分在血中降解.主要由腎臟排泄。

【應用】　

1.治療休克

2.分泌科方面治療下丘腦性甲狀腺機能低下,中樞性甲狀腺功能亢進.

3.精神科方面用于治療抑郁癥及精神分裂癥.

4.神經科方面用于治療腦和脊髓損傷,各種原因昏迷,肌萎縮性側索硬化,脊髓小腦退化,老年性癡呆,癲癇等.

5.診斷方面用于甲狀腺功能亢進的診斷.

【主要參考資料】

[1]胡德耀,劉良明,周學武,盧儒權,何鳳慈,陳惠孫.抗休克新藥普羅瑞林的臨床前藥理[J].中國藥理學與毒理學雜志,2000(04):241-246.