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酰胺鍵作為一種重要的官能團，廣泛存在于天然產物，蛋白質等物質中。迄今為止，有很多關于酰胺鍵形成的報道。然而，方法學上關于羧酸與含氮芳族雜環（如吲哚，吡咯，吡唑和咔唑），內酰胺或者苯胺等底物直接縮合的報道很少，主要原因是由于這些底物中氮上的孤對電子離域，造成底物的親核性降低。
為了解決這個問題，可以考慮用化學計量比的強金屬堿如n-BuLi或NaH拔掉N-H鍵上的氫原子，去質子化，再與活化的羧酸衍生物（例如：酰氯或活性酯）發生縮合反應。例如，Snider報道了用對硝基苯酯作為?；噭彼嵫苌锷线M行N?；?。最近，Sarpong發現試劑羰基唑可以高度化學選擇性對吲哚和噁唑烷酮N-?；?/p>
我們選擇試劑二碳酸二叔丁酯（Boc2O）來對羧酸與親核性低的含氮化合物直接縮合進行研究。主要基于以下考慮：在Boc2O和4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）存在下，一方面，含叔丁氧羰基（Boc）保護基的含氮化合物（包括吲哚，吡咯和內酰胺）可以與酸先生成N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子和裸露的叔丁醇陰離子，然后再進行縮合。另一方面，羧酸與伯胺，苯胺，氨，醇或酚生成相應的混合酸酐，然后再參與縮合。
在Boc2O和DMAP存在下，上述反應能順利進行，我們推測Boc參與活化羧酸形成混合酸酐2或N-?；谆被拎ゆf離子3，同時作為活化試劑，活化親核性低的含氮化合物（Scheme1）。同時競爭性反應在含叔丁氧羰基（Boc）保護基的吲哚7和/或叔丁酯8分別與吲哚陰離子和N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子5，或叔丁醇鹽和混合酸酐2，或N-?；谆被拎さ姆磻x子3之間發生。文獻調研發現，Boc參與的縮合反應底物大多是親核含氮化合物，還沒有關于非親核含氮底物的報道。在這里，我們報導一種新穎適用的方法，該反應在沒有金屬參與的溫和條件下，Boc2O參與的羧酸與含氮芳香雜環，內酰胺，惡唑烷酮和苯胺等直接縮合。
首先，我們以丁二酸二甲酯9a和吲哚1為底物（Table 1）。先考慮氮上的Boc保護基對反應的影響（entry 1）。發現添加Boc2O和5mol％DMAP, 可以得到預期的產物N-?；胚?0a以及痕量的N-Boc-吲哚7，而沒有叔丁基酯9a生成。我們對催化劑篩選，分別以N-甲基咪唑（NMI），1,4-，1,8-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO），二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（entry 2-4）為催化劑，目標產物收率低。我們推測產物收率低可能是因為羧酸中的氫離子解離，使DMAP質子化，阻礙反應進行。于是，向反應中添加10mol％三乙胺，得到化合物10a，產率87％（entry 5）。緊接著對堿的種類進行篩選，發現2,6-二甲基吡啶效果最好，得到相應的N-?；胚?0a，產率為92％（entry 7）。同時，我們發現在沒有DMAP的情況下反應不能進行（entry 12），因此表明它在反應中起關鍵作用。對溶劑進行篩選，發現以CH2Cl2為溶劑時，產率降低（entry 13）。在實驗中發現吲哚和Boc2O的用量是高收率和選擇性獲得N-?；胚?0a的充分必要條件。如果當量的化合物1和Boc2O（1.5當量）參與反應，產物收率為65％，同時得到副產物N-Boc-吲哚7（14％）和回收的化合物1（21％）（entry 14）。而使用5g羧酸9a，在該反應條件下，幾乎定量得到目標?；胚?0a（entry 15）。
優化好反應條件后，我們先拓展底物羧酸的范圍（Table 2）。在線性羧酸上引入不同的官能團（9b-q），如酮，酯，硅醚，烯基，炔基，溴烷基，取代的苯基和噻吩基等，發現該反應官能團兼容性好，產物收率高。即使空間位阻大的β-（9r）或α-支鏈（9s和9t）羧酸也能很好發生反應，高收率得到10r，10s和10t。尤其是N-芐氧羰基 - 脯氨酸衍生物10t，在反應前后光學純度保持不變。芳香羧酸（9u-9w）的反應活性較低，在反應中可以增加堿的用量（20mol％DMAP和30mol％％2,6-二甲基吡啶）。值得注意的是，雜環芳族羧酸，2-吡啶羧酸（9v）和2-喹啉羧酸（9w），在該條件下也能高收率得到相應的目標產物10v和10w。
接下來，拓展親核含氮化合物的底物范圍（Table 3）。含鹵素或吸電子官能團的6-，5-或3-取代的吲哚，反應不受影響，收率高（12a-e）。重要的是，空間位阻對2-和7-取代的吲哚反應沒有影響（12f-j），除了2-苯基吲哚（11h）。類似的非親核含氮雜環芳香族化合物，例如吡咯，吡唑和咔唑等底物也能順利完成反應，高收率得到N-酰基產物（12k-n）。
此外，我們發現該反應也適用于其它非親核性含氮化合物，如：γ-內酰胺，惡唑烷酮和苯胺。γ-內酰胺（13a和13b）和惡唑烷酮（13c-e）在該條件下能高收率得到相應的N-酰基產物14a，14b和14c-e（Table 4）。在苯環上的鄰位，間位或對位含取代基的苯胺（13f-p）給出相應的酰亞胺化合物（14f-p），產率幾乎定量。重要的是，空間位阻大的2,6-二甲基苯胺衍生物13n也能得到對應的酰亞胺14n，而且產率高。對于合適的底物如1-氨基萘衍生物13o和2-吡啶酰胺13p，反應如預期的一樣，分別高收率得到相應的產物（14o和14p）。但是對惡唑烷酮（13d和13e）和苯胺（13k，13l和13o）等底物，與等摩爾量的親核試劑和Boc2O（1.5當量）反應，產物收率（80-91％）還是很令人滿意。
基于上述結果，我們對反應機理進行推測（Scheme2）。認為DMAP作為親核試劑進攻Boc2O，得到N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓離子5，同時產生裸露的叔丁醇陰離子4，其奪取羧酸15上的質子，得到羧酸陰離子16，16與5發生加成消除反應，得到混合酸酐2。緊接著DMAP環上的氮原子親核進攻2的羰基碳原子，產生N-?；谆被拎ゆf離子3和裸露的叔丁醇陰離子4。此時，4奪取非親核含氮化合物17上的質子，得到親核性更強的陰離子18和叔丁醇。最后，陰離子18進攻3上的?；?，加成消除得到縮合產物酰胺。在整個過程中。含氮化合物17起到雙重活化作用，通過轉化得到的N-?；?二甲基氨基吡啶鎓離子3和裸露的叔丁醇陰離子4奪取N-H上的質子后的中間體活化羧酸。選擇性形成酰胺，且避免產生競爭反應的關鍵在于三個?；w2,3和5中3的活性最高，這是由空間以及電子原因造成的。根據Table 1中的一系列實驗結果，我們認為堿的作用（2,6-二甲基吡啶）主要是作為質子捕獲劑，防止DMAP的質子化（Scheme2b）。
為了表明該方法的實際應用價值，我們擴大了反應規模（Scheme 3）。酸9j和等摩爾量的N-酰苯胺13o與Boc2O（1.5當量）在優化的條件下進行反應。如預料的那樣，反應進行得非常順利，得到相應產物14o，產率94％。
總結，我們發現在Boc2O/DMAP/二甲基吡啶存在下，羧酸與各種非親核性含N雜環如吲哚，吡咯，吡唑，咔唑，內酰胺和惡唑烷酮可以直接縮合。此外，底物可以拓展到苯胺。Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶體系在原位雙重活化中起到關鍵作用，將羧酸活化為N-?；谆被拎ゆf離子和裸露的叔丁醇陰離子作堿產生相應的陰離子形成的非親核性含氮化合物。該方法操作簡單，且該縮合反應不需要用金屬堿奪取含氮親核試劑上的質子氫，形成相應的陰離子和將羧酸活化為酰鹵或酯。