24729-96-2/克林霉素磷酸酯抗菌活性高，副作用少

【概述】

克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)，商品名Cleocinphosphate，化學名6-(1-甲基-反-1-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸二氫酯，是克林霉素的半合成衍生物，它在體內迅速水解克林霉素而顯示藥理活性。其作用與克林霉素相比，具有抗菌活性高、吸收快、脂溶性及滲透性強、副作用少等特點，體內分布廣，組織濃度高，尤以在骨組織中為甚。對各種革蘭氏陽性菌均有較強的抗菌作用，副作用小。是一種兼有抗厭氧-需氧菌作用的廣譜抗生素。對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌及大部分金葡菌甲氧西林耐藥株除外、大多數厭氧菌均有效。臨床上用于厭氧菌包括脆弱類桿菌、產氣莢膜梭菌、放線菌等引起的腹腔、盆腔感染,還用于敏感的革蘭氏陽性菌引起的呼吸道、關節和軟組織、骨組織、膽道等感染及敗血癥、心內膜炎等。

【理化性質】

克林霉素磷酸酯，白色結晶狀粉末，無臭、味苦。易溶于水及稀堿液，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇及乙醚。

【藥理毒理】

克林霉素磷酸酯為化學半合成的克林霉素衍生物，它在體外無抗菌活性，進入機體后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性。故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好，可肌內注射和靜脈滴注給藥。與林可霉素相比本品抗菌作用強4-8倍，吸收好、骨濃度高、且對厭氧菌感染具有良好的療效。本品主要對革蘭陽性球菌及厭氧菌有很強的抗菌活性，包括革蘭陽性球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；厭氧菌：梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。

【藥代動力學】

注射給藥可立即獲得高血濃度，然后廣泛分布到組織和體液中，在肺、扁桃體、肝膽、腹腔液、闌尾、前列腺及子宮輸卵管等，均可達高濃度，尤其骨關節組織中濃度較高為其特點。但透過血-腦脊液屏障的能力差，腦組織濃度低。本品進入機體后在血液中堿性磷酸酯酶作用下很快水解為克林霉素。正常人的藥代動力學表明：單次靜脈滴注0.6g本品，血液中克林霉素立即達峰值，濃度為11.09±2.02mg/L，8小時血藥濃度為1.69±0.35mg/L。單次肌內注射0.6g，血液中克林霉素1～2小時達峰值，濃度為5.92±1.45mg/L，8小時血藥濃度為2.51±0.91mg/L，有效血濃度可維持8小時以上。本品給藥后，主要在肝內代謝，并經膽汁和糞便排泄，糞便中的抗菌活性可在停藥后延續5天。部分經尿排泄。靜脈滴注和肌內注射本品0.6g，8小時排泄率分別為11.72±1.33%和10.51±2.68%。

【制備方法】

以林可霉素鹽酸鹽為原料,在不分離Vilsmeier試劑的情況下選擇性氯化,并在乙醇的飽和氯化氫溶液中析出克林霉素醇合物,然后用原甲酸三乙酯作羥基保護劑,最后用三氯氧磷(POCl3)作磷酸化試劑,經水解反應,重結晶得到產物克林霉素磷酸酯.合成路線如圖1所示.

圖1為克林霉素磷酸酯的合成路線

操作步驟如下：

1.克林霉素2的合成 干燥的250ml三頸瓶中,通N2保護,加入20mlDMF及100ml1,2-二氯乙烷,冷卻至0℃,攪拌下滴加20mlPOCl3,滴完后冰浴下保溫約30min后,分批加入20g鹽酸林可霉素1,加完后控溫在10℃左右反應1h,室溫反應1h,然后油浴下每小時升溫5～6℃,直到65～70℃,保溫反應10h,薄層色譜(TLC)檢測無原料.冷卻至室溫.

2.克林霉素醇合物3的合成 將上述反應液轉移至500ml燒杯中,冰浴冷卻,攪拌下滴加質量分數為18%的NaOH溶液至pH10～11.轉移至分液漏斗中,分出下層有機相,水相用乙酸乙酯(40ml×3)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水洗至中性,無水Na2SO4干燥.有機相濃縮至干,加入70ml乙酸乙酯,使之溶解,冷卻下滴加25ml經氯化氫飽和的乙醇溶液,析出白色固體.抽濾,并用乙酸乙酯洗滌兩次,70℃烘干,得到白色克林霉素醇合物321g,收率92%,熔點(meltpoint,mp)142～144℃.

3.環狀原酸酯4的合成 500ml三頸瓶中,分別加入200ml丙酮,20g克林霉素醇合物3,攪拌30min后,向體系中慢慢滴加40ml原甲酸三乙酯,室溫攪拌反應18～24h,TLC檢測至無原料.過濾,濾餅用10ml二氯甲烷,150ml水溶解,靜置分層,分出有機相,水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取.合并有機相,用無水Na2SO4干燥,減壓濃縮至干.

4.磷?；?的合成 在干燥的500ml三頸瓶中,通N2保護,分別加入350ml二氯甲烷,40ml三乙胺,室溫攪拌30min后,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加8.5ml三氯氧磷(POCl3),滴完后室溫保溫1h,再滴加上述用二氯甲烷溶解的環狀原酸酯4,室溫反應4h,TLC檢測無原料.冰浴下將反應液緩慢滴加到質量分數10%的Na2CO3溶液中進行中和,分出有機相,水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取,合并有機相,用Na2SO4干燥,有機相減壓濃縮至粘稠狀.

5.克林霉素磷酸酯6的合成 將上述粘稠狀物質用二氯甲烷溶解,將其滴入10℃的冷水中,并用稀鹽酸調pH2～3,然后升溫至25～30℃保溫水解4h,TLC跟蹤反應.水解結束后,減壓濃縮反應液,然后加入50ml無水乙醇共沸.再加入100ml無水乙醇,攪拌,靜置冷卻析晶,過濾,用少量乙醇洗滌,70℃烘干,得到白色固體6。

【應用】　

克林霉素磷酸酯注射液為無色或微黃色的澄明液體。主要用于由革蘭陽性菌引起的下列各種感染性疾?。?/p>

1)扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。

2)急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴張合并感染等。

3)皮膚和軟組織感染：癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創傷、燒傷和手術后感染等。

4)泌尿系統感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。

5)其它：骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。用于由厭氧菌引起的各種感染性疾?。?)膿胸、肺膿腫、厭氧菌性肺炎。2)皮膚和軟組織感染、敗血癥。3)腹內感染：腹膜炎、腹腔內膿腫。4)女性盆腔及生殖器感染：子宮內膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術后感染等。

【用法用量】

可經深部肌內注射或靜脈滴注給藥。靜脈滴注時，每0.3g需用50-100ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成小于6mg/ml濃度的藥液，緩慢滴注，通常每分鐘不超過20mg。1.輕中度感染：成人一日0.6-1.2g，分2-4次給藥(ql2h-q6h)；兒童一日按體重15-25mg/kg，分2-4次給藥(ql2h-q6h)。2.重度感染：成人一日1.2-2.7g，分2-4次給藥(ql2h-q6h)；兒童一日按體重25-40mg/kg，分2-4次給藥(q12h-q6h)。

【不良反應】

1)肌內注射后，在注射部位偶可出現輕微疼痛。長期靜脈滴注可出現靜脈炎。 2)胃腸道反應：偶見惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉。 3)過敏反應：少數病人可出現藥物性皮疹。 4)偶可引起中性粒細胞減少或嗜酸性粒細胞增多。 5)少數病人可發生一過性堿性磷酸酶、血清氨基轉移酶輕度升高及黃疸。 6)極少數病人可產生假膜性結腸炎。

【禁忌癥】

克林霉素磷酸酯與林可霉素、克林霉素有交叉耐藥性，對克林霉素或林可霉素有過敏史者禁用。

【注意事項】

1)克林霉素磷酸酯和青霉素、頭孢菌素類抗生素無交叉過敏反應，可用于對青霉素過敏者。

2)克林霉素磷酸酯禁與氨芐青霉素、苯妥英鈉、巴比妥類、氨茶堿、葡萄糖酸鈣及硫酸鎂配伍。

3)肝、腎功能損害者慎用。

4)如出現假膜性腸炎，可選用萬古霉素0.125-0.5g口服，一日4次進行治療。

【主要參考資料】

[1]孫小虎. 克林霉素磷酸酯合成工藝優化[D].合肥工業大學,2009.

[2]何慧娟. 克林霉素磷酸酯口腔崩解片的研制[D].鄭州大學,2010.

[3]蔣忠良,許凌月,馬東旭,郭一平.克林霉素磷酸酯的合成研究[J].同濟大學學報(自然科學版),2004(12):1693-1695.