25249-54-1 / 交聯聚維酮

【背景及概況】^[1][2][3]

藥用輔料是藥物制劑的重要組成部分，因此選擇適宜輔料，是藥物制劑發揮療效的關鍵因素之一。交聯聚維酮（PVPP）是由 N-乙烯基2-吡咯烷酮經過交聯反應得到的高分子水不溶性聚合物，為白色或近白色的粉末，無臭無味，流動性好，不溶于水及各種溶劑，也不溶于強酸或強堿。且具有高度毛細管活性和水合能力及較大的比表面積，可迅速地將水分吸收到制劑中，故常作為超級崩解劑廣泛應用于藥物制劑。采用不同的制備方法生成的交聯聚維酮在水中具有不同的溶脹能力，呈現出的形態多種多樣，有軟凝膠、白色粉末或多孔粒子，可滿足不同的需求。在結構上，交聯聚維酮可以看作是具有線形分子結構的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子鏈通過物理方法或者化學方法相互交聯而成，故又可將交聯聚維酮稱作交聯的PVP 或不溶性 PVP。因此，交聯聚維酮除了具有 PVP 所具有的吸附絡合性、生理相容性等優良特性外，還具有水不溶性、吸水保水性等性能。很多研究表明交聯聚維酮沒有任何致畸、致突變和致癌作用，對皮膚和黏膜有很好的耐受性。其中 Polyplasdone XL-10 （PVPPXL-10）是細粒徑的交聯聚維酮，粒徑只有約 25～40 μm，具有爆米花樣結構，與微晶纖維素相比擁有更大的比表面積和孔隙率，從而具備良好的吸水和保水能力。交聯聚維酮的這些優良性能使其廣泛地應用于化妝品、食品、醫藥等眾多領域。

【結構與特性】^[1]

交聯聚維酮（Crospovidone）又稱交聯 PVP（Crospolyvinyl-pyrrolidone）、不溶性聚維酮（Insoluble polyvinylpyrrolidone）、聚乙烯聚吡咯烷酮（Polyvinylpolypyrrolidone），它是水不溶性的合成交聯 N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，化學名為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物（1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopoly-mer），分子式為（C6H9NO）n。由于該材料本身的不溶性，確切的分子量尚未確定，僅知分子量通常大于1 000 000，化學結構式見圖：

交聯聚維酮為白色至乳白色、細分散、自由流動、幾乎無味、無臭或稍有氣味的吸濕性粉末，不溶于水、乙醇、乙醚等所有常用溶劑。其具有高度的毛細管活性，比表面積大，水合能力極強（HK＝5.6），吸水作用高而迅速（可高達 58.5％），吸水膨脹能力強，溶脹系數為2.25～2.30。具有與PVP相同的絡合能力，能絡合多種物質，如酚類、碘等。

【制備】^[1][4]

交聯聚維酮是NVP在特定條件下聚合而成的一種不溶于水、強酸、強堿以及一般有機溶劑的交聯聚合物。它的合成方法有NVP單體與多不飽和基化合物（如雙官能團交聯劑）共聚法、NVP單體自交聯聚合法和PVP交聯法。采用NVP自交聯聚合法可以得到高交聯度的水不溶性交聯聚維酮；而共聚法則可以得到具有超強吸水保水能力的交聯聚維酮。采用不同的方法合成的交聯聚維酮，其某些性質會有不同，應用領域也各不相同。制備方法舉例如下：

一種交聯聚維酮的合成方法，通過控制聚合反應條件，使反應物能充分發生反應，進而得到純度較高的交聯聚維酮。該方法包括以下步驟：

1）用純化水溶解無水硫酸鈉、無水磷酸氫二鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30；

2）往步驟1）溶液中加入N-乙烯基吡咯烷酮，充入氮氣作為反應保護氣體；

3）待步驟2）所得溶液溫度升至50～80℃，加入過氧化氫溶液、二乙烯基苯開始計時進行聚合反應，所述聚合反應反應時間為3～9.5h。

【應用】^[1]

交聯聚維酮作為藥用輔料早在《美國藥典》1990年版、《德國藥典》1986 年版等就已被收載，并已在日本、歐洲和拉丁美洲等地廣泛使用。國外主要有美國 ISP 公司的 POLYPLAS-DONE 系列、德國 BSASF 公司的 Kollidon CL。現國內已有多個廠家進行試制并生產，郭圣榮等參照《美國藥典》檢查了國產交聯聚維酮的性能，認為基本達到了其有關規定，基本同國外的產品性能相近。

1. 用作崩解劑

交聯聚維酮是近年來開發的優良新輔料之一，由于具有很強的吸水膨脹性和優良的崩解性能，所以與交聯羧甲纖維素鈉和交聯羧甲淀粉鈉并稱為三大超級崩解劑。超級崩解劑的作用原理主要有：毛細管作用（wicking）、潤濕熱（heat ofwetting）、變形恢復（deforming recovery）、顆粒間排斥力（parti-cle- particle repulsion）、膨脹作用（swelling），在實際應用中，常常是多種作用相結合的結果。交聯聚維酮可迅速表現出高的毛細管活性和優異的水化能力，幾乎無形成凝膠的傾向。其主要用作片劑的崩解劑，也可用作丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑的崩解劑和填充劑。交聯聚維酮在直接壓片和干法或濕法制粒壓片工藝中使用的濃度一般為2％～5％。用本品制得的片劑崩解時限和溶出效果不會經時而變。顆粒的松密度隨主藥用量的增加而降低，但密度改變不明顯。用本品作崩解劑壓得的片劑硬度大、外觀光潔美觀、崩解時限短、溶出速率高。以碳酸鈣為模型藥物，以抗張強度、崩解時間為指標比較了 4 種填充劑的壓縮成形性及 8 種崩解劑的崩解性，結果表明吸水膨脹性較強的交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉及羧甲基纖維素鈣的崩解效果較好，采用不同填充劑時的崩解時限均在2 min內。

針對速釋固體制劑主要輔料（國產微晶纖維素、Avicel PH102微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素）的基本性質進行了初步研究，試驗結果顯示，交聯聚維酮的吸水量最小，但其吸水速率卻最快。對于硬度大的片劑，交聯聚維酮的這種快速吸水行為通過“油燈油芯”效應，能使水分迅速進入片劑內部，使片劑快速崩解。中藥浸膏片含有大量浸出物，黏度、硬度均較大，遇水發黏，不易崩解，用一般崩解劑常不理想。黃芩提取物制備分散片宜選用微晶纖維素或交聯聚維酮作為崩解劑，以大黃提取物制備分散片則除微晶纖維素以外其余4種均可作為崩解劑，而以梔子提取物制備分散片則應考慮幾種崩解劑聯合應用或降低分散片中提取物比例。以非諾維林為模型藥物，研究了不同濃度的崩解劑交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉對崩解時間的影響。最后得出在使用最優濃度的交聯聚維酮和其它輔料時，直接壓片法制得的非諾維林速崩片易碎性低，味道可接受，崩解時間較短。

2. 用于溶出度促進劑

交聯聚維酮也用作溶出度促進劑，使固體制劑的藥物溶出度大大提高。以水溶性很差的替米沙坦為模型藥物，加入輔料交聯聚維酮制備替米沙坦速釋片，通過檢測顆粒和片劑的物理化學特性和體外溶出度，發現用交聯聚維酮制得的速釋片有合適的硬度和崩解時間，溶出度也明顯增加。與淀粉相比，交聯聚維酮可顯著提高強力銀翹片中撲熱息痛的溶出度，且不隨貯存時間而改變。在制備脂溶性強、水溶性差、口服生物利用度低的更昔洛韋分散片時，選用交聯聚維酮作為崩解劑，發現所制分散片6 min以后累積溶出百分率可達90％以上，得出了更昔洛韋分散片的體外溶出釋藥明顯優于普通片和膠囊的結論。交聯聚維酮用法用量可按主藥、輔料、生產工藝具體而定，試驗表明交聯聚維酮的最佳用量范圍為3％～6％；交聯聚維酮加入方法對維 A 酸片溶出度有顯著影響，以內加法或混加法為宜；另交聯聚維酮具有優異再加工性，這在返工生產中尤為重要，不需另加崩解劑，溶出度不受影響，方便生產。

除此之外，還有用于吸附劑、填充劑等的報道。

【參考文獻】

[1] 鄭少杰, 韓章遠, 韓永龍. 藥用輔料交聯聚維酮的應用進展[J]. 中國藥房, 2010 (13): 1244-1246.

[2] 王如意, 劉怡. 交聯聚維酮在中藥微丸中的應用[J]. 中成藥, 2017, 39(9): 1951-1953.

[3] 饒小勇, 劉微, 曾文雪, 等. 不同交聯聚維酮性能比較及其在中藥中的應用[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2012 (2012 年 08): 18-21.

[4] 王興安;沈惠;母澤波;母瑞;文民;印衛東.一種交聯聚維酮的合成方法.CN201610246296.4， 申請日2016-04-20