25519-78-2/4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽的制備

背景及概述

哌啶是最為普遍的含氮雜環，廣泛存在于現有藥物以及天然產物之中。以哌啶為母體的生物堿有著各種各樣的生理活性，在抗癌，抗菌，抗病毒以及治療糖尿病等方面有著潛在的應用價值。許多具有生物活性的天然和非天然物質的化學結構中，哌啶環是一類常見且重要的組成部分。其中，哌啶環4-位取代官能團的不同可極大影響分子的生物活性。4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽是哌啶基衍生物，可用于制備抗心律失常藥以及用于循環系統疾病的α1-腎上腺素受體和s2受體拮抗劑。4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽英文名稱：(4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone,hydrochloride，中文別名：4-4-氟苯甲酰哌啶鹽酸鹽，CAS號：25519-78-2，分子式：C12H15ClFNO，分子量：243.705，密度：0.99g/cm3，沸點：155ºCat760mmHg，熔點：222-224°C。4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽是合成哌啶類藥物的重要中間體，得到廣泛的研究。

制備

綜合文獻報道和實驗設計，我們采用4-哌啶酸為起始物料來合成4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽。方法：先合成硫酯中間體，再通過格氏反應合成N-Boc-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶，最后經鹽酸脫保護基制備得到4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽。硫酯中間體的合成可通過N-Boc-4-哌啶酸在三苯基膦的作用下與2，2'-二硫二吡啶發生親核取代反應制得或與2-巰基吡啶在二環己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下發生親核取代反應制得[1]。合成反應式如下圖：

圖1 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽合成反應式

主要儀器與試劑

300MHz型核磁共振波譜儀、Vertex70V型紅外光譜儀(德國Bruker公司)；6540Q-TOF型質譜儀(美國Agilent公司)；B-545型熔點儀(瑞士BCHI公司)；Autopol-Ⅰ型旋光儀(美國Ｒudolph公司)；CombiFlashＲf型快速制備色譜儀(美國TELEDYNEISCO公司)。

4-哌啶酸(99%，ACROS)、二碳酸二叔丁酯(99%)；2，2'-二硫二吡啶(98%)、三苯基膦(99%)、2-巰基吡啶(99%)、碳酸銫(99%)、碘甲烷(分析純)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(99%)、三甲基鋁(分析純)、N，N'-羰基二咪唑(98%)(百靈威科技有限公司)；二環己基碳二亞胺(95%，上海松江茶花膠粘劑廠)；4-二甲氨基吡啶(99%，美國Alfa Aesar公司)；其他溶劑均為分析純。

實驗操作

步驟一、

將3g(23.3mmol)4-哌啶酸溶于40mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入4.2mL(30.2mmol)三乙胺，攪拌30min后，緩慢滴入7.2g(32.6mmol)二碳酸二叔丁酯，混合物在室溫下反應16h，加入飽和檸檬酸溶液，將溶液調至酸性，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液(20mL×2)洗滌，收集有機相，減壓蒸除溶劑，殘余物用40mL乙酸乙酯溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉溶液萃取(20mL×2)，水萃取，收集水相并用3mol/L鹽酸調至pH2.0，該水相再分別用乙酸乙酯(20mL×3)、1mol/L鹽酸(20mL×1)洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，烘干得4.5g白色固體，

步驟二、

將0.3g(1.31mmol)N-Boc-4-哌啶酸、237mg(1.97mmol)2-巰基吡啶、407mg(1.97mmol)二環己基碳二亞胺、50mg(0.41mmol)4-二甲氨基吡啶溶于20mL二氯甲烷中，室溫攪拌24h。減壓蒸除溶劑，用50mL乙醚溶解，過濾，用20mL乙醚洗滌濾餅。濾液濃縮后得到淡黃色油狀液體。產物經快速制備色譜純化，得223mg淡黃色油狀液體，產率53%。

將100mg(0.44mmol)N-Boc-4-哌啶酸、145.4mg(0.66mmol)2，2'-二硫二吡啶、173.2mg(0.66mmol)三苯基膦溶于15mL乙腈中，在110℃下回流5h，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，得到棕黃色油狀液體。產物經快速制備色譜純化，得80mg淡黃色油狀液體，產率57%。

步驟三、

在氮氣保護下，將4.2g(13.1mmol)硫酯中間體溶于40mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，緩慢滴加4.8mL(14.4mmol)3mol/L的甲基溴化鎂，反應2.5h后，加入30mL水，反應液用乙醚萃取(40mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1)，得2.2g無色油狀液體，產率75%。

步驟四、

取N-Boc-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶0.53g(0.0014too1)溶于10mI二氯甲烷中，滴入1.2mL的濃鹽酸，40℃下攪拌，TLC檢測反應，反應完成后，蒸干溶劑，加入10mL二氯甲烷，旋蒸帶出多余的鹽酸，蒸干得化合物4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽。

參考文獻

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 20, # 1 p. 341 - 345