2624-44-4/酚磺乙胺的作用及應(yīng)用

【背景及概述】^[1][2]

酚磺乙胺（CAS：2624-44-4）又名止血敏，其化學(xué)名稱為2，5-二羥基苯磺酸二乙胺鹽，酚磺乙胺是通過促進(jìn)凝血過程而發(fā)揮作用。它能夠增加血液中血小板數(shù)量，增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)凝血物質(zhì)的釋放，以加速凝血。臨床上用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血過多，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其它原因引起的出血。藥動(dòng)學(xué)研究表明，酚磺乙胺能使血小板數(shù)量增加，并增強(qiáng)血小板的凝集和黏附力，促進(jìn)凝血活性物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生止血作用，其作用快速，靜注后1h作用最強(qiáng)，一般可維持4到6小時(shí)。本品適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等，可與其它止血藥如氨甲苯酸，維生素Ｋ并用。

本品毒性低，目前國內(nèi)已大量應(yīng)用于臨床。現(xiàn)在市場上酚磺乙胺的生產(chǎn)方法有苯醌法法，其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亞硫酸二乙胺鹽，然后在低溫下將對苯醌加入亞硫酸二乙胺鹽溶液中，反應(yīng)完畢減壓蒸餾回收乙醇，冷卻后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亞硫酸氫鈉及活性炭脫色，精制得產(chǎn)品，該工藝的缺點(diǎn)是：由于對苯醌反應(yīng)不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度較大，使得產(chǎn)品收率低，一般不超過40%，而且對苯醌價(jià)格較高，使用二氧化硫存在尾氣的吸收等問題，另外市場上還有采用氯磺酸為磺化劑，磺化前使對苯二酚與有機(jī)溶劑共沸脫水至無水，但是這種方法采用有機(jī)溶劑，污染環(huán)境，其中在磺化反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫氣體，污染環(huán)境。

【適應(yīng)癥】^[3]

酚磺乙胺用于防治各種手術(shù)前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性而引起的出血。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 0.25g。注射劑： 2ml ： 0.25g、 2ml：0.5g、5ml：1g。

【用法用量】^[4]

1. 預(yù)防手術(shù)出血：術(shù)前15～30分鐘肌注或靜注0.25～0.5g，必要時(shí)2小時(shí)后可重復(fù)1次。

2. 治療：成人用量：口服：每次0.5～1g，每日3次;肌注或靜注：每次0.25～0.5g，每日2～3次;靜滴：每次2.5～5g，用5%葡萄糖液500ml稀釋后滴注，每分鐘不超過5mg。兒童用量：口服：10mg/kg，每日3次。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[5]

酚磺乙胺可增強(qiáng)血小板功能，降低毛細(xì)血管通透性，減少血液滲出，呈現(xiàn)止血作用，亦能增加血液中血小板數(shù)量，增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)凝血活性物質(zhì)釋放，縮短凝血時(shí)間，加速血塊收縮。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

口服易吸收，靜脈注射1小時(shí)作用達(dá)高峰，作用維持4～ 6小時(shí)。主要以原形從腎排泄，少量從膽汁隨糞便排出。

【藥物相互作用】^[6]

靜注高分子血漿擴(kuò)充劑應(yīng)在使用本品之后而不要在使用之前，因?yàn)橛倚囚纫种蒲“寰奂娱L出血及凝血時(shí)間，理論上與本品呈拮抗作用。不可與氨基己酸注射液混合使用，以免引起中毒;不宜與堿性藥物配伍。

【不良反應(yīng)】^[4]

不良反應(yīng)較輕，偶有惡心、頭痛和皮疹。全麻情況下靜注過快時(shí)可出現(xiàn)血壓下降。

【注意事項(xiàng)】^[7]

1. 有血栓形成史者慎用。

2. 高分子量的血漿擴(kuò)充劑(如右旋糖酐)可在本品使用之后而不要在其使用之前應(yīng)用。

3. 本品不宜與其他藥物混合使用，尤其是與堿性藥物混合，可使本品變色失效。

【制備】^[1]

方法1：在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亞硫酸二乙胺鹽，然后在低溫下將對苯醌加入亞硫酸二乙胺鹽溶液中，反應(yīng)完畢減壓蒸餾回收乙醇，冷卻后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亞硫酸氫鈉及活性炭脫色，精制得產(chǎn)品。

該工藝的缺點(diǎn)是：由于對苯醌反應(yīng)不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度較大，使得產(chǎn)品收率低，一般不超過40%，而且對苯醌價(jià)格較高，使用二氧化硫存在尾氣的吸收等問題。

方法2：以對苯二酚為起始原料，以濃硫酸做磺化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行磺化，生成對二酚苯磺酸，然后，再和二乙胺成鹽即得酚磺乙胺。其反應(yīng)式如下：

方法3：一種酚磺乙胺的合成方法，包括如下步驟：

1）2，5-二羥基苯磺酸的制備:將對苯二酚與有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中混合攪拌，加熱蒸餾后，降溫至30～50℃，滴加氯磺酸，滴加完畢，磺化反應(yīng)1~3h，然后從反應(yīng)混合物中分離出反應(yīng)產(chǎn)物2，5-二羥基苯磺酸，加入水，得到2，5-二羥基苯磺酸溶液；

2）酚磺乙胺粗品的制備：將步驟1）所得2，5-二羥基苯磺酸溶液放入反應(yīng)器中，邊攪拌邊滴加二乙胺，控制反應(yīng)溫度在50℃以下，反應(yīng)完畢，降溫結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥得酚磺乙胺粗品；

3）精制：將步驟2）所得酚磺乙胺粗品經(jīng)脫色、過濾、洗滌、烘干，得到成品。

【主要參考資料】

[1] 趙海橋; 范興山; 王飛龍. 酚磺乙胺的合成工藝改進(jìn).藥學(xué)研究, 2013, 32.12: 742-742.

[2] 范興山;王飛龍;孫洋濤;靳風(fēng)會(huì);范紀(jì)超.一種酚磺乙胺的合成方法. CN201210393982.6，申請日2012-10-17

[3] 實(shí)用藥物手冊

[4] 常用臨床藥物手冊

[5] 口腔臨床藥物手冊

[6] 400種注射劑安全應(yīng)用與配伍

[7] 全科醫(yī)生藥物手冊