265121-04-8/福沙匹坦二葡甲胺的作用機制

背景及概述^[1-2]

福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitantdimeglumine，)，化學名1-脫氧-1-(甲胺基)-D-山梨醇[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸鹽，商品名Emend，是Merck公司研發的神經激肽-1受體拮抗藥(neurokinin-1receptorantagonist，NK-1RA)，2008年1月首次在美國上市。福沙匹坦二甲葡胺是第一個NK-1RA藥物阿瑞匹坦(aprepitant)的前體藥物，進入體內后可迅速轉化為阿瑞匹坦，臨床用于防治中、高度致吐性化療(包括高劑量的順鉑)初始和反復用藥引起的急性或延遲性惡心與嘔吐。目前的公開文獻中，福沙匹坦二甲葡胺的合成方法有兩種：一種是將阿瑞匹坦磷酸二芐酯氫化，再與N?甲基?D?葡糖胺成鹽制備福沙匹坦二甲葡胺；另一種方法是使用阿瑞匹坦磷酸單芐酯氫化，再與N?甲基?D?葡糖胺成鹽制備福沙匹坦二甲葡胺。進一步地，所使用的精制福沙匹坦二甲葡胺方法是：將福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴加到反溶劑中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固體。所用的反溶劑有醇類，如異丙醇；酮類溶劑，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈與醇類混合溶劑，如乙醇和乙腈的混合溶劑。

作用機制^[2]

神經激肽受體有NK1、NK2和NK3三種亞型。其中NK1受體與P物質的結合能力最強，在大腦嘔吐中樞中含量最高。NK1受體與中樞P物質結合后激發嘔吐、焦慮、偏頭痛等一系列病理生理過程。阿瑞匹坦、福沙匹坦等NK1ＲAs通過選擇性與NK1受體結合，有效防治CINV。通常急性期CINV與外周5-HT3能通路活性有關，而遲發性CINV而與中樞P物質有關，因此，與5-HT3ＲAs相比，阿瑞匹坦和福沙匹坦對于遲發性嘔吐顯示了明顯的優勢。

藥動學^[2]

福沙匹坦和阿瑞匹坦的主要藥動學參數見表1。福沙匹坦經靜脈注射給藥，在體內無吸收過程。福沙匹坦由于水溶性強，不能穿透血腦屏障，但是經體內迅速轉化成活性形式阿瑞匹坦可以穿透血腦屏障。阿瑞匹坦血漿蛋白結合率超過95%，人體穩態平均分布體積約為70L。福沙匹坦主要經體內廣泛分布于肝、肺、腎等的磷酸酶水解成阿瑞匹坦。阿瑞匹坦主要由細胞色素P450同工酶(CYP)代謝，除了少數由CYP1A2和CYP2C19代謝，大多數由CYP3A4代謝。福沙匹坦還是輕度的CYP3A4、CYP2C9抑制藥。福沙匹坦與阿瑞匹坦主要以非活性代謝物形式通過腎臟和小腸排泄。

臨床研究^[2]

福沙匹坦可增強5-HT3受體拮抗藥聯合糖皮質激素用于中、高度致吐化療方案的CINV治療效果。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究比較了5-HT3受體拮抗藥、糖皮質激素聯合福沙匹坦或者安慰劑時的完全緩解率。試驗組第1天在格拉司瓊和地塞米松的基礎上靜脈給予福沙匹坦150mg，對照組則在格拉司瓊和地塞米松的基礎上給予安慰劑。入組患者347例(其中21%由于接受順鉑化療導致嘔吐)隨機分配到這兩組中，其中試驗組174例，對照組173例。結果發現福沙匹坦組完全緩解率明顯高于對照組(64%vs47%，P=0.0015)，并且在嘔吐急性期和延遲期，福沙匹坦組均比對照組更有效(P分別為0.0006，0.0025)。提示福沙匹坦能有效治療包括高劑量順鉑在內的高度致吐化療所致的惡心嘔吐，耐受性良好，并可增強5-HT3受體拮抗藥和地塞米松的療效。福沙匹坦用于CINV療效不劣于阿瑞匹坦。一項隨機、雙盲、非劣性臨床研究比較了福沙匹坦和阿瑞匹坦用于順鉑所致的CINV。試驗組在昂丹司瓊和地塞米松基礎上，單次給予福沙匹坦(第1天靜脈給予福沙匹坦150mg)，對照組則另外給予標準劑量的阿瑞匹坦治療(阿瑞匹坦口服給藥，第1天125mg，第2天80mg，第3天80mg)。入組患者均為首次接受≥70mg·m－2順鉑治療的患者，其中試驗組1109例，對照組1138例。整個治療過程中治療組與對照組的嘔吐完全緩解率相近(P＞0.05)，該研究提示單次150mg的福沙匹坦止吐療效不劣于3d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～3天)。另一項研究提示在聯合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松時，單次150mg的福沙匹坦用于含順鉑化療方案的止吐療效不劣于5d的阿瑞匹坦(125mg，第1天；80mg，第2～5天)。福沙匹坦對于兒童和青少年患者CINV也有良好的療效。

一項回顧性隊列研究中使用電子醫療記錄評價系統分析福沙匹坦與阿瑞匹坦在兒童和青少年患者中的使用情況，入組患者26例由于中高度致吐化療而被納入研究，年齡11個月～17歲，平均年齡為10.1歲，試驗組7例靜脈注射福沙匹坦，對照組16例口服使用阿瑞匹坦，還有3例未接受兩種藥物治療。結果顯示阿瑞匹坦與福沙匹坦在兒科患者中耐受性良好，有很好的止吐療效。盡管如此，福沙匹坦用于兒童和青少年患者CINV尚有待進一步大樣本臨床試驗驗證。雖然眾多研究支持福沙匹坦在延遲性CINV中的治療優勢，但也有研究表明福沙匹坦在治療延遲性CINV中的作用可能相比長效帕洛諾司瓊并無明顯優勢。一項前瞻性、隨機、交叉試驗比較了福沙匹坦與帕諾洛司瓊用于預防中度CINV的效果。入組患者35例因中度CINV隨機分為兩組，A組為帕諾洛司瓊(0.75mg，劑量為常規劑量0.25mg的3倍)聯用1d的地塞米松(9.9mg)，B組為福沙匹坦(150mg)聯用格拉司瓊(3mg)和地塞米松(4.95mg)，評價兩組在CINV的急性階段、延遲階段或者整個階段的惡心嘔吐完全緩解率、完全控制率和總控制率，結果發現兩組在各個評價指標方面的差異均無統計學意義(P＞0.05)，都能有效治療中重度致吐化療導致的惡心嘔吐。提示帕諾洛司瓊與福沙匹坦聯合格拉司瓊在治療CINV的延遲性階段上具有生物等效性。但是，該項研究中明顯存在病例數過少和聯合用藥不同的局限性。

安全性^[2]

福沙匹坦常見的不良反應包括注射部位不良反應(infusionsiteadverseevents，ISAE)、頭痛等，但均可耐受。福沙匹坦所致的IASE具體包括疼痛、腫脹、紅斑、靜脈外滲和延遲滴注等。造成ISAE的可能原因是福沙匹坦的pH、藥物濃度、以及含輔料聚山梨酯80等。臨床在使用福沙匹坦的時候盡量選擇粗大的靜脈、給藥濃度適宜(1mg·ml－1)、緩慢滴注(輸液速率小于100ml·h－1)、避免輸液管彎曲或輸液滲出、注射福沙匹坦時可熱敷注射部位。福沙匹坦與5-HT3受體拮抗藥和地塞米松聯合使用可降低藥物pH至中性(6.20-7.55)，也可有效降低ISAE的發生率。出現較嚴重IASE時應立即停止輸液，必要時給予適當的治療措施。當前經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)在國內已經廣泛應用于化療靜脈給藥，如福沙匹坦經PICC給藥，ISAE發生率可能更低。

其他^[2]

由于福沙匹坦主要經體內廣泛分布的磷酸酶代謝成阿瑞匹坦，因此肝功能異?；颊卟挥绊懫潴w內轉化成阿瑞匹坦。同時阿瑞匹坦主要經肝藥酶代謝，肝功能異?；颊甙⑷鹌ヌ骨€下面積有所升高，但是并無臨床意義。福沙匹坦用于腎功能異常、嚴重腎功能不全透析者，未表現出顯著差異。福沙匹坦用于老年人，其活性成份阿瑞匹坦的曲線下面積和達峰濃度均較青年人要高，女性相對男性也有類似的差異，不同種族、不同體重指數成年患者也表現出某些差異，但是這些差異均無臨床意義。因此，福沙匹坦用于上述特殊人群，均無須特別調整劑量。

由于臨床上常將福沙匹坦二甲葡胺與5-HT3拮抗藥和糖皮質激素聯合應用于中、高度致吐化療方案的CINV，如將三者配制于同一輸液袋中，將大大方便臨床用藥。一項體外相容性研究考察了福沙匹坦二甲葡胺+5-HT3受體拮抗藥(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕諾洛司瓊)±糖皮質激素(地塞米松磷酸鈉或甲潑尼龍琥珀酸鈉)在常見稀釋液中的配伍相容性，結果發現福沙匹坦與托烷司瓊和帕洛諾司瓊配伍不相容，但在前一個配伍中加入糖皮質激素后配伍液相容，后一個配伍即使加入糖皮質激素仍然不相容。其余配伍組合均相容。

制備^[3]

1）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸二芐酯(3)

氮氣保護下將2(99.5％，220g，0.412mol)和焦磷酸四芐酯(99.68％，285g，0.529mol)溶于THF(2.2L)中，冷卻至-5℃，將1.0mol/L六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)的THF溶液(1.0L，1.0mol)滴至上述反應液中，控溫-5～5℃，滴畢繼續攪拌反應1h。將反應液倒至甲基叔丁醚(6.4L)和飽和碳酸氫鈉溶液(6.4L)的混合溶液中，攪拌10min后分層，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(6.4L)、10％硫酸氫鈉溶液(3.2L)、水(3.2L)及飽和氯化鈉溶液(3.2L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物中加乙酸乙酯(600ml)和環己烷(2L)，攪拌2h，有白色固體析出，抽濾，干燥，得白色粉末狀固體3(278.3g，85.0％)，純度95.0％.

2）[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸單芐酯(4)

將3(270g，0.340mol)溶于無水甲醇(1.5L)中，氮氣保護下加熱至40℃攪拌反應10h，有白色固體生成，降至室溫后抽濾，干燥，得白色粉末狀固體4(204g，85.3％)。福沙匹坦二甲葡胺(1)將4(200g，0.284mol)、葡甲胺(99.0％，111g，0.568mol)、10％鈀炭(含水率59％，24g)及無水甲醇(620ml)依次加至氫化反應釜中，置換3次氬氣后通入氫氣至138kPa，室溫攪拌反應3h，抽濾，濾液中加入三正丁基膦(4.0ml)，攪拌過夜，以除去過量溶解的鈀。過濾，濾液滴至乙腈(6.2L)和無水乙醇(4.1L)的混合溶液中，有白色沉淀生成，攪拌1h后過濾，濾餅減壓干燥，得白色粉末狀固體1(270.6g，87％)(文獻：79％)，純度99.9％.

主要參考資料

[1] CN201210368302.5一種福沙匹坦二甲葡胺的精制方法

[2] 止吐新藥———神經激肽1受體拮抗藥福沙匹坦

[3] 福沙匹坦二甲葡胺的合成