27655-40-9/5-異喹啉磺酸作為醫藥合成中間體的應用

背景及概述^[1][2]

5-異喹啉磺酸為白色結晶型固體，作為一種重要的醫藥中間體，主要用于合成藥物、農藥、染料等。作為鹽酸法舒地爾的重要中間體，如何定向合成5 位取代的異喹啉-5 -磺酸，而不生成同分異構體的副產物，已經成為廣大藥物及化學工作者的研究熱點. 文獻中異喹啉-5 -磺酸的合成多以異喹啉為原料，異喹啉pKa = 5.4，堿性略強于喹啉，能與各種酸成鹽，親核反應發生在1 位，在其5 位與8 位都可以接受親電試劑的進攻生成異喹啉磺酸，從而易形成同分異構體，而鹽酸法舒地爾的中間體為異喹啉-5 -磺酸。已有相關的文獻介紹了該中間體的合成方法，但存在副產物高，反應條件苛刻，后處理復雜，反應產率不高等缺點。

應用^[2-4]

5-異喹啉磺酸可作為醫藥合成中間體使用，其應用舉例如下：

1. 制備鹽酸法舒地爾。鹽酸法舒地爾，化學名稱為六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1H-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑，通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。臨床上適用于改善和預防蛛網膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。鹽酸法舒地爾的制備方法國內外報道很少，現有方法中在合成5-異喹啉磺酸的過程中使用了60％的發煙硫酸，危險性比較高，反應比較劇烈，放熱比較快，而且還需要很特殊的設備，條件比較苛刻。

有研究提供一種鹽酸法舒地爾化合物的合成方法：在溶劑存在下，使用氯磺酸作為磺化劑，和異喹啉發生磺化反應，生成5-異喹啉磺酸，然后將5-異喹啉磺酸和二氯亞砜在加熱條件下反應，生成5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽，再用冰水溶解5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽，碳酸氫鈉調pH值，繼而和高哌嗪反應，再用鹽酸調pH值，減壓濃縮，重結晶，制得鹽酸法舒地爾。本所述的合成方法具有反應條件溫和，產率高，易于工業化生產的優點。其具體的合成路線為：

此外，還有研究以5-異喹啉磺酸為起始原料，經包括氯化、與高哌嗪綜合、酸堿處理步驟得到高純產品，包括下述步驟：

第一步：在5-異喹啉磺酸中，先加入催化劑N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亞砜，其中，5-異喹啉磺酸與催化劑的質量比為8～12:1，攪拌，加熱回流反應，加熱反應溫度為75～85℃，制得5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A）；

第二步：在二氯甲烷中，先加入5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（A），再加入水，攪拌下慢慢加入碳酸氫鈉，調節體系pH值至中性，靜置分液，將水層用二氯甲烷萃取多次，合并有機層，有機層干燥后，抽濾制得5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；

第三步：在保持體系溫度不超過0℃下緩慢將5-異喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，其中，5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪的質量比為1:2～4，滴加完畢后在室溫下反應制得六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；

第四步：依序分三步除去雜質：步驟A，溶液用酸液調節體系pH值至4.5～5.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有二聚物雜質的有機相；步驟B，溶液用堿液調節體系pH值至9.5～10.5，靜置分液，并用二氯甲烷萃取水相，棄去溶有高哌嗪雜質和大部分色素的水相；步驟C，溶液快速過柱層板硅膠除去殘留色素，得提純的六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓的二氯甲烷溶液；

第五步：將六氫-1-(5—磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓（C）的二氯甲烷溶液洗滌、干燥、抽濾后，冷卻到0℃以下，滴加鹽酸-乙醇溶液，攪拌下析晶，制得鹽酸法舒地爾（D）；

2. 脫除油品中氮化物。該方法是向油品中加入多磺酸根離子液體，使油品中的非堿性氮化物進行質子化脫除，油品中的堿性氮化物進行磺酸化脫除；具體的，將多磺酸根離子液體與油品按照1g/450mL的質量體積比混合，在室溫條件下攪拌20~30min，使油品中的吡咯質子化反應生成聚吡咯，異喹啉進行磺酸化轉化為5-異喹啉磺酸脫除。

上述離子液體的強酸性可以將以吡咯為代表的非堿性氮化物質子化并進一步反應生成聚吡咯轉化脫除；另一方面可以將以異喹啉為代表的堿性氮化物進行磺酸化轉化為5-異喹啉磺酸脫除；也可以促使油品中的噻吩類含硫化合物與烯烴類化合物發生烷基化進而大大降低了含硫化合物對脫氮過程中造成的干擾。

制備 ^[1]

500mL 四口反應瓶中加入25.8g 異喹啉( 0.2mol) ，250mL DMF，水浴控制溫度( 55 ± 3) ℃，劇烈攪拌下，緩慢通入氯化氫氣體至恒重，逐漸有白色固體析出，1h 內氯化氫通入完畢，繼續保溫反應約3h，冷卻溫度至( 15 ± 3) ℃，繼續攪拌30min，抽濾，于70 ～75℃鼓風干燥5h，得白色固體異喹啉鹽酸鹽30.50g，收率92.4%。250mL 四口反應瓶中加入60% 發煙硫酸150mL，水浴控制溫度( 50 ± 3) ℃，慢慢分批加入異喹啉鹽酸鹽30g，控制1h 內加料完畢;降溫至( 35 ±3) ℃，保溫攪拌反應12h，得黑色黏稠狀液體。

將反應料液加入至250mL 丙酮中，攪拌反應30min，析出灰白色晶體，抽濾，冷的丙酮洗滌( 50mL × 3) 得白色結晶狀固體。將粗品加入至150mL 純化水( 90 ± 3) ℃中，攪拌使其充分溶解，熱濾，濾去不溶物，反應料液降溫至( 10 ± 3) ℃，保溫攪拌1h，抽濾，冷水洗滌( 20mL× 3) ，70 ～ 75℃鼓風干燥3h，得白色結晶34.81g，收率91.6%，總收率為84.6%。熔點＞ 250℃。

主要參考資料

[1] 異喹啉-5 -磺酸合成及反應機理研究

[2] CN201010198463.5一種鹽酸法舒地爾化合物及其新方法

[3] CN201010558960.1鹽酸法舒地爾的合成及提純方法

[4] CN201711080253.4一種脫除油品中氮化物的方法