27848-84-6/尼麥角林—臨床應(yīng)用

尼麥角林是一種半合成麥角生物堿衍生物。自20世紀(jì)60年代研發(fā)成功以來(lái)，已經(jīng)在50多個(gè)國(guó)家注冊(cè)使用。國(guó)內(nèi)也已被廣泛應(yīng)用于腦血管病、癡呆以及頭暈等多種疾患。為更好地發(fā)揮藥物治療作用，現(xiàn)對(duì)尼麥角林的相關(guān)作用機(jī)制及臨床應(yīng)用，進(jìn)行歸納并提出建議。

麥角林的作用機(jī)制

改善腦循環(huán)作用尼麥角林可以擴(kuò)張阻力血管，從而改善腦循環(huán)。該藥物作為特異性腎上腺素α1受體阻滯劑，可抑制阻力血管的加壓反射，增加大鼠雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎后再灌注期的局部腦血流量和葡萄糖利用率；降低麻醉犬的血壓，但不影響其腦血流量；且能改善家兔實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血所誘發(fā)的腦血管痙攣。改善腦代謝及電生理活動(dòng)尼麥角林長(zhǎng)期治療，可以提高老齡大鼠腦提取物的葡萄糖利用率。急性用藥可使老年受試者的記憶功能改善，腦電地形圖總能量增高，慢波減少。

神經(jīng)保護(hù)作用尼麥角林可以誘導(dǎo)α分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白的處理；抑制體外Aβ誘導(dǎo)的大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡；降低腦細(xì)胞外谷氨酸含量；抑制海馬CAl錐體細(xì)胞的T型鈣通道。抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物及炎性細(xì)胞因子；對(duì)抗兒茶酚胺類誘發(fā)的腦神經(jīng)元壞死；促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子及營(yíng)養(yǎng)因子，提高老齡大鼠前額區(qū)神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量；預(yù)防氟哌啶醇所致的大鼠腦抗氧化酶活性和谷胱甘肽含量的下降，抑制皮質(zhì)及紋狀體的脂質(zhì)過氧化；對(duì)抗秋水仙堿所致的老齡大鼠基底前腦區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶mRNA水平的下降，同時(shí)提高該區(qū)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)因子以及腦一氧化氮合成酶mRNA水平。臨床觀察結(jié)果表明，該藥可減輕低氧血癥受試者的腦電圖影響和神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)異常。

增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力尼麥角林可以保護(hù)老齡大鼠腦內(nèi)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶和M膽堿能受體的活性。改善老齡大鼠放射性迷宮學(xué)習(xí)成績(jī)，并增加其皮質(zhì)和紋狀體的乙酰膽堿含量。尼麥角林改善記憶作用，可被東莨菪堿所對(duì)抗。改善前庭系統(tǒng)的代償力尼麥角林可以減輕老齡大鼠單側(cè)前庭損傷后的眼球震顫，減少其走滾軸跌落次數(shù)。并促進(jìn)前庭損傷后的中樞性代償能力。

麥角林的臨床應(yīng)用

1.尼麥角林在阿爾茨海默病(AD)中的應(yīng)用

一項(xiàng)歐洲多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，納入346例輕中度AD患者,其簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(Mini—mental State Examination，MMSE)為12～24分，均符合NINCDS—ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療組服用尼麥角林(30 mg，2次／d)治療6個(gè)月，結(jié)果顯示，AD認(rèn)知評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組。此外，AD非認(rèn)知評(píng)分、臨床綜合調(diào)查表(CGI)及日常生活能力量表等各方面的變化趨勢(shì)，也有利于治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)小樣本雙盲隨機(jī)對(duì)比研究證明，尼麥角林治療3個(gè)月可以顯著改善AD患者的認(rèn)知能力。上述研究提示，尼麥角林治療3～6個(gè)月，可以顯著改善AD患者的認(rèn)知能力。

2.尼麥角林在血管性癡呆中的應(yīng)用

一項(xiàng)國(guó)外隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓伴頭顱CT白質(zhì)疏松改變的患者服用尼麥角林(60 mg／d)2年后，治療組在語(yǔ)言及視覺記憶、注意力等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，顯示出該藥在這一人群中，具有認(rèn)知保護(hù)作用。

3.缺血性腦卒中

一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了尼麥角林與甲磺酸雙氫麥角毒堿對(duì)康復(fù)期缺血性腦卒中的療效，結(jié)果顯示，2種藥物治療均可顯著性小幅度改善患者的肢體運(yùn)動(dòng)能力、山德士老齡評(píng)分、以及部分腦電活動(dòng)指標(biāo)，雖未設(shè)安慰劑對(duì)照組，但2種藥物療效相近。此外，多項(xiàng)小樣本研究結(jié)果提示，尼麥角林在急、慢性腦卒中患者的認(rèn)知障礙、偏癱、腦卒中后抑郁、失眠、意志缺失等方面，可能提供有益的影響，而長(zhǎng)期堅(jiān)持治療可能有助于鞏固療效。

4.中樞性平衡障礙

在臨床上，頭暈是中老年人中常見主訴之一，根據(jù)癥狀特征，可以進(jìn)一步區(qū)分為眩暈、暈厥前期癥候群和平衡障礙(dysequilibrium)。平衡障礙尤為常見，表現(xiàn)為站立或行走中的不穩(wěn)定感，常導(dǎo)致跌倒，對(duì)生活質(zhì)量影響較大。前庭及相關(guān)的中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng)由多個(gè)復(fù)雜的亞單位組成，其中部分結(jié)構(gòu)損傷(老年人中主要為血管病變所致)，可以通過中樞代償機(jī)制來(lái)維持平衡，但在平衡的難度加大時(shí)(劃在昏暗的照明條件下)，患者會(huì)出現(xiàn)不平衡的感覺和頭暈主訴。歐洲3項(xiàng)開放性研究共納入3000余例45～85歲的中樞性平衡障礙患者，其中2396例患者采用其主觀感受(無(wú)癥狀、輕、中、重)作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，753例患者采用頭暈評(píng)分(DARS)評(píng)估療效。3項(xiàng)研究都顯示，尼麥角林(30mg，2次／d)治療，可顯著改善不穩(wěn)定感。

麥角林在中老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用建議

(1)對(duì)于輕中度AD患者，建議使用尼麥角林治療(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。(2)對(duì)于輕中度血管性癡呆，在防治血管病變的基礎(chǔ)上，建議使用尼麥角林改善其認(rèn)知和行為方面的異常(I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。對(duì)于高血壓伴發(fā)腦白質(zhì)疏松患者，可以使用尼麥角林(II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。(3)急性期和康復(fù)期缺血性腦卒中患者使用尼麥角林，可能有益于認(rèn)知能力、偏癱，腦卒中后抑郁、失眠、意志缺失等癥狀的改善(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(4>對(duì)于中樞性原因所致的不穩(wěn)定感，有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，使用尼麥角林可能有助于站立和行走的穩(wěn)定性和生活質(zhì)量的提高(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。(5)其他：對(duì)于輕中度吞咽困難、有吸人性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的腦卒中患者，可以考慮試用尼麥角林(III級(jí)推薦，c級(jí)證據(jù))。對(duì)于帕金森病患者所伴發(fā)的認(rèn)知、情感和行為障礙，也可考慮試用尼麥角林(III級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(6)推薦中長(zhǎng)療程的尼麥角林治療方案(I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))，大多數(shù)臨床研究采用了4周～2年的療程。多數(shù)研究采用劑量為30～60 mg／d，國(guó)內(nèi)至少有一項(xiàng)研究證實(shí)，60mg／d劑量的安全性，建議臨床使用時(shí)，應(yīng)參考藥品說(shuō)明書謹(jǐn)慎選擇用量。

考慮到中老年人群的特殊性，與會(huì)專家建議：在尼麥角林的臨床使用中，需要注意用藥的安全性問題。尼麥角林的a受體阻斷作用，可能引起直立性低血壓。該藥在代謝過程中，可能因競(jìng)爭(zhēng)CYTP450而與相同代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用，特別應(yīng)注意與華法林等藥物的聯(lián)合使用。由于該藥經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于腎功能減退的中老年患者，應(yīng)注意調(diào)整劑量，以防發(fā)生副作用。

來(lái)源：臨床醫(yī)學(xué)前沿