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富馬酸非索羅定 (fesoterodinefumarate/Toviaz)是 Pfizer公司開發的一個膀胱過度活動綜合征治療新藥 , 2008年 10月獲得美國 FDA批準 。富馬酸非索羅定屬前體藥物 ,口服后在血中經迅速水解轉化為 5 -羥基甲基托特羅定 (5 -HMT),后者也是托特羅定的活性代謝物 。 5 -HMT為毒蕈堿受體拮抗劑 ,體外試驗顯示其對毒蕈堿受體亞型沒有選擇性 。富馬酸非索羅定為緩釋片 ,一日 1次口服用藥 ,獲準適應證是用于治療膀胱過度活動綜合征癥狀如高頻尿 、尿急迫感和 (或 )急迫性尿失禁 。富馬酸非索羅定有 4 mg和 8mg兩種規格 ,患者接受該藥治療時應以 4 mg/d開始 ,而后可視治療響應程度提高劑量至最高 8 mg/d,通常治療 2 ～ 8wk后能獲最大療效 。但中至重度肝或腎功能損害患者使用富馬酸非索羅定時最好下調劑量至最大 4 mg/d。與其他所有抗毒蕈堿藥物相似 ,患者若在接受富馬酸非索羅定治療的同時還服用細胞色素 P450 3A4酶抑制藥物必須謹慎 。這類藥物包括克拉霉素 (clarithromycin)和蛋白酶抑制劑等 ,與富馬酸非索羅定共用會提高 5 -HMT的血漿水平 ,從而提高副反應發生率 。富馬酸非索羅定用藥的注意事項和禁忌證均與其他抗毒蕈堿藥物相同 。
本品是競爭性膽堿受體拮抗劑，口服后經非特異性酯酶迅速水解成活性代謂十產物5-羥甲基托特羅定(5．hydroxymeth—yl tolterodine)，發揮抗膽堿作用，作用于膀胱平滑肌治療膀胱過度活動癥(overactive blad．der syndrome，OAB)。
吸收本品口服吸收良好，進入體內后迅速水解成其活性代謝產物，在血漿中檢測不到原藥。活性代謝物的生物利用度52％。在4～28 nag內單劑量或多次給予本品后，活性代謝物的血漿濃度和給藥劑量成比例。給藥后5 h血藥濃度達峰，多次給藥后無蓄積。食物對本品的藥動學無影響。
分布 活性代謝物的血漿蛋白結合率較低(約50％)，主要結合于白蛋白和僅，一酸性糖蛋白。靜脈輸注活性代謝物后測得的平均穩態分布容積169 L。
代謝 活性代謝物在肝臟中主要通過CYP2D6和CYP3A4進一步代謝為羰基、羰基．Ⅳ．異丙基和N一去異丙基代謝物，這些產物幾乎沒有抗膽堿活性。對于少數CYP2D6慢代謝者(大約7％白種人和2％的美國黑種人)，其活性代謝物和AUC分別較快代謝者增加1．7和2倍。
排泄活性代謝物主要經肝代謝和腎排泄方式消除。口服非索羅定后，70％經尿液排出體外，其中活性代謝物占16％，羰基代謝物占34％，羰基一Ⅳ一去異丙基代謝物占18％，N-去異丙基代謝物占l％，另有7％左右經糞便排出體外。靜脈給予活性代謝物后測得的終末半衰期約4 h，口服給藥后的終末半衰期約7 h。
特殊人群年齡和性別對本品的藥動學無影響。白種人和黑種人的藥動學參數無顯著差異。中度肝功能不全者(Child．PughB)，其活性代謂f物的C。。、和AUC比肝功能正常者分別高1．4和2．1倍。輕中度腎功能不全者無需調整劑量。
2個為期12周的Ⅲ期隨機雙盲對照臨床研究證實了非索羅定用于治療有癥狀的[包括尿頻、尿急和急迫性尿失禁(UUIs，urgency urinary incontinence)]膀胱過度活動癥的療效。人選標準要求患者有膀胱過度活動癥狀的時間超過6個月，每日至少有8次排尿，在3 d的時間里至少有6次尿急或3次急迫性尿失禁發作。患者被隨機分為本品4 mg／d組，8 mg／d組和安慰劑組。
研究結果表明，本品可以減少膀胱過度活動癥患者的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的次數，顯著改善患者的生活質量。
用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥患者。
最常見的不良反應是口干，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中(患者總計2 859名，服用本品的2 288名，服藥時間8～12周)觀察到的安慰劑組、本品4 mg／d和8 mg／d口干的發生率分別為7％、19％和35％，因口干導致停藥的發生率分別為0．4％、0．4％和0．8％。其次常見的不良反應是便秘，安慰劑組、本品組4 mg／d和8 mg／d便秘的發生率分別為2％、4％和6％。其他報告的不良事件還包括食欲不振、惡心、上腹痛、泌尿系統感染、上呼吸道感染、眼干、尿痛、尿潴留、咳嗽、外周水腫、背痛、失眠、肝功能異常、皮疹等。
在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中觀察到的安慰劑組、本品4 mg／d和8 mg／d的嚴重不良反應發生率分別為1．9％、3．5％和2．9％。除4例外，所有的嚴重不良事件都被研究者評價為與研究藥物無關或不可能有關，這4例嚴重的不良事件分別為心絞痛、胸痛、胃腸炎和心電圖顯示的QT間期延長。在隨后進行的開放性延長式臨床研究中觀察到的不良反應與Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中觀察到的不良反應相似。接近2 200名患者在為期3年的研究中，被研究者判斷為可能與研究藥物有關的超過1次的嚴重不良事件包括尿潴留(3例)、憩室炎(3例)、便秘(2例)、腸易激綜合征(2例)和心電圖QT校正間期延長(2例)。
患有尿潴留、胃潴留或未控制的閉角型青光眼的患者禁用本品。因強大的抗
膽堿作用，膀胱出口梗阻、胃腸道動力減低、已經控制的閉角型青光眼和重癥肌無力的患者慎用本品。
本品與其他抗膽堿藥物使用時，可能增加不良反應(如口干、便秘、尿潴留)的頻率和／或嚴重性。由于對胃腸道運動的抗膽堿作用，抗膽堿藥物可能改變某些與之一起服用藥物的吸收。本品的活性代謝物在體外試驗中的治療濃度下，不抑制CYPlA2、286、2C8、2C9、2C19、2D、2E1和3A4，也不誘導CYPlA2、286、2C9、2C19和3A4。與CYP3A4強抑制劑，如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素合用時，本品的和AUC都升高，建議其日劑量不超過4 mg；與CYP3A4誘導劑如利福平合用時，本品的C…AUC都下降，但無需調整劑量。與CYP2D6抑制劑合用，或患者為CYP2D6慢代謝者，亦無需調整劑量。
本品用于治療有尿頻、尿急和急迫性尿失禁癥狀的膀胱過度活動癥。常用劑量是每次4 mg(每13 1次)，根據個體反應和耐受性，劑量可以增至8 mg每13 1次。嚴重腎功能不全(CL。<30 mL／min)和服用CYP3A4強抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素)者的日劑量不得超過4 mg。嚴重肝功能不全的患者不推薦使用本品。本品應和液體一起整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。
[1]馬培奇.膀胱過度活動綜合征治療新藥富馬酸非索羅定[J].上海醫藥,2009,30(04):175-176.
[2]鄒栩，任文霞主編,世界新藥動態與分析,第二軍醫大學出版社,2010.10,第140頁