29216-28-2 / 甲喹吩嗪的生產(chǎn)方法

背景及概述^[1]

甲喹吩嗪又叫美喹他嗪，為選擇性H1受體拮抗劑，是無中樞鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用的長效抗組胺藥，對外周H1受體有選擇性拮抗作用，能抑制肥大細胞脫顆粒，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)緊張性，從而阻止慢性過敏癥狀的發(fā)展。本品尚有輕度抗膽堿能作用。本品口服吸收快，6h達峰值，t_1/2為18h。口服后38h從體內(nèi)清除，不易通過血-腦脊液屏障。體內(nèi)分布廣，血管滲透性高。肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁排出體外。臨床用于常年性及季節(jié)性過敏性皮炎、急慢性蕁麻疹、過敏性結(jié)膜炎、蟲咬性水腫、哮喘、各種皮膚瘙癢、濕疹等。

注意與禁忌^[1]

可有輕度口干、嗜睡、疲倦、胃腸不適、視物模糊。對本品過敏者禁用。青光眼和前列腺肥大者慎用。

不良反應(yīng)^[1]

偶有困倦、乏力、頭痛、口干、胃腸不適、視力模糊、便秘、SGOT和SGPT升高、血小板減少等。

藥物相互作用^[1]

甲喹吩嗪不能與單 胺氧化酶抑制劑同用。與中樞抑制藥(如中樞鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)靜 藥)合用，可使中樞抑制作用加 強。

制備^[2]

(1)先向合成罐內(nèi)充氮氣20-30分鐘，同時，用真空將126.8kg二乙二醇二甲醚抽入清潔干燥的貯罐中待用。充氮氣后，打開合成罐加料口，投入Cl-吩噻嗪45kg和叔丁醇鉀18.5kg，蓋好加料口。從貯罐中快速加入二乙二醇二甲醚126.8kg。加完后，開啟攪拌，使物料自然放熱升溫，在不加熱的情況下，物料自然放熱升溫可達到55-65℃。當(dāng)溫度達到55-65℃時。保持在55-65℃保溫2小時。保溫畢，加熱到70℃，保溫1小時后，取樣檢測(HPLC)，判定反應(yīng)終點(MQT2≤0.2％)。反應(yīng)完全后，加飲用水135kg，加熱升溫，當(dāng)內(nèi)溫達到90-92℃時，回流保溫30分鐘。保溫畢，開始降溫，內(nèi)溫降到30℃時，通入冷凍。當(dāng)溫度降到20℃時，補加飲用水65kg。繼續(xù)降溫至5℃時，攪拌30分鐘。準(zhǔn)備過濾。

將冷凍好的物料泄入離心機過濾，全速離心脫干母液后，用24kg甲醇、30kg飲用水混合液洗滌物料。全速離心脫干后出料得到中間體E-吩噻嗪濕品43.6kg。進行干燥后，得E-吩噻嗪38.4kg，收率95.2％，純度98.50％。

(2)向合成罐中充氮氣20分鐘，用干燥清潔的隔膜泵將三氟乙酸64.2kg打入合成罐中，并用19kg甲苯清洗隔膜泵和相關(guān)管道。打開加料口，加入三乙基硅烷15.8kg。蓋好加料口，開啟攪拌準(zhǔn)備冷凍降溫。當(dāng)內(nèi)溫降到0-10℃時，將36kg E-吩噻嗪分10次加入合成罐中，每次間隔30分鐘，每次加料時控制溫度5-18℃。加料畢，內(nèi)溫保持在8-12℃，保溫30分鐘。保溫畢，加熱升溫至28-32℃之間，保溫2小時，保溫畢，取樣檢測(HPLC)，MQT3≤0.3％時反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，在萃取罐中加入飲用水550kg，開啟攪拌分多次把59.7kg碳酸鈉加入，待碳酸鈉完全溶解。加入異丙醚130kg和乙酸乙酯129kg，硅藻土7.2kg。開始降溫。當(dāng)溫度降到20℃時。用真空將合成罐中反應(yīng)好的物料抽到萃取罐中，抽完物料后，用乙酸乙酯32kg沖洗合成罐罐壁，洗完后，一并吸入萃取罐中。將內(nèi)溫維持在20-30℃之間，攪拌30分鐘，靜止30分鐘。測下層水層PH值大于等于8.0合格后，開始過濾硅藻土，液體入清潔的貯罐待用，固體棄去待處理(過濾時要注意貯罐的液位，以防沖料)。過濾硅藻土畢，將物料用干凈的隔膜泵打入萃取罐中，攪拌30分鐘，靜止30分鐘，分料。下層水相入反應(yīng)罐中。上層有機層留在萃取罐中待用。分料畢，往反應(yīng)罐中加入異丙醚13kg，乙酸乙酯19kg攪拌30分鐘，靜止60分鐘。分料，下層水相裝入PE桶中，待處理。有機相加入萃取罐中。開啟攪拌，加入預(yù)先用455kg飲用水和53.8kg 30％鹽酸配制的稀鹽酸。加酸畢，開始冷凍降溫結(jié)晶。當(dāng)溫度降到5-10℃時，準(zhǔn)備離心過濾。每車放料于離心機轉(zhuǎn)鼓的2/3，全速離心至脫干，出料，得美喹他嗪粗品40.6kg。

開啟反應(yīng)罐的真空，將247.5kg飲用水抽入反應(yīng)罐中，加入本批量的美喹他嗪的粗品。加熱升溫至40-45℃，保溫30分鐘，待物料完全溶解澄清后加入19.2kg 30％的鹽酸，攪拌降溫，內(nèi)溫降到25℃時，攪拌保溫30分鐘，準(zhǔn)備過濾。當(dāng)物料溫度降到25℃以下，打開反應(yīng)罐的底閥，把物料泄到離心機中離心過濾。每車放料到離心機轉(zhuǎn)鼓的2/3，慢慢的開啟離心機，待物料甩平后，全速離心至脫干，出料得39.9kg。

(3)用真空將114kg甲醇吸入反應(yīng)罐中，打開加料口，加入美喹他嗪的鹽酸鹽，加入活性炭5.2kg。加完后，蓋好加料口，緩慢加熱，當(dāng)內(nèi)溫到達40-45℃時，物料完全溶解，保溫1小時。降溫至30-35℃，過濾活性炭，濾液濾干后，用26kg甲醇沖洗反應(yīng)罐罐壁及相關(guān)管道和淋洗濾餅。甩干濾液。濾液入貯罐儲存待用，固體裝PE袋待處理。過濾畢，將貯罐中濾液轉(zhuǎn)料入反應(yīng)罐中加水22.5kg，加熱升溫至45℃后，加入22％氨水22kg。加畢測PH值為9，合格后降溫。當(dāng)內(nèi)溫降到30℃時，快速加入飲用水360kg。加完后，攪拌20分鐘，準(zhǔn)備離心過濾。打開反應(yīng)罐的底閥，將物料泄至離心機中離心過濾。全速離心脫干出料。過濾畢，在反應(yīng)罐中加入112.5kg飲用水，開啟攪拌，加入剛才過濾出來的物料。攪拌30分鐘后，準(zhǔn)備離心過濾。打開反應(yīng)罐的底閥把物料泄到離心機中離心過濾。每車放料到離心機轉(zhuǎn)鼓的2/3，全速離心脫干，出料38.4kg。

在反應(yīng)罐中加入285kg甲醇，開啟攪拌，加入美喹他嗪粗品，緩慢加熱。當(dāng)內(nèi)溫達到60℃時，保溫20分鐘，待物料完全溶解后，開始壓濾。用小于0.05Mpa的壓縮空氣，將物料經(jīng)過過濾器壓入結(jié)晶罐中。物料壓畢，用20kg甲醇沖洗反應(yīng)罐和相關(guān)管道，一起壓入結(jié)晶罐中。進料畢，開啟結(jié)晶罐的攪拌，加入56kg純化水。開始降溫結(jié)晶。當(dāng)內(nèi)溫降到5℃以下，攪拌60分鐘準(zhǔn)備過濾。將冷凍好的物料泄到離心機中離心過濾，每車用質(zhì)量比為1:1的甲醇和純化水混合溶液(共計30kg)淋洗濾餅，全速離心脫干，出料36.8kg。干燥后得34.5kg，總收率85％，純度99.82％。

參考文獻

[1] 新全實用藥物手冊

[2] [中國發(fā)明] CN201910457487.9 一種工業(yè)化生產(chǎn)美喹他嗪的方法