29342-05-0/環吡酮胺的說明書

背景及概述^[1-2]

環吡酮胺是人工合成的吡啶酮類化合物，新一代的非咪唑類廣譜抗真菌藥物。分子量為268.36，中文名稱：環吡酮胺；中文別名：環吡司胺；去乙?；福?-環己基-1-羥基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮2-氨基乙醇；6-環己基-1-羥基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-環己基-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮乙醇胺鹽；具有低毒性和強力的血清滲透的特點，它對皮膚真菌、白色念珠菌等有強力的滅菌作用，在治療真菌引起的皮膚角質化疾病上有較好的效果。其濃度為4～8μg/ml時可抑制皮膚真菌和酵母菌，較高濃度(16～78μg/ml)時對大腸桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等也有抑制作用。

由此可知，環吡酮胺的濃度對于抑制表皮或黏膜的淺表真菌和白色念珠菌感染是非常重要的。環吡酮胺主要通過改變真菌細胞膜的完整性，引起細胞內物質外流，并阻斷蛋白質前體物質的攝取，導致其死亡，它具有強滲透力，能直達被感染皮膚深部，能抵御絕大多數病原性霉菌，包括皮膚真菌、白色念珠菌，以及多種非病原性霉菌和革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌等。因其具有高效、廣譜、安全、穿透力強及對破損皮膚無影響等優點，適用于手足癬、體癬及花斑癬，亦可用于皮膚和念珠菌，霉菌性陰道感染的治療，是目前較為理想的局部用抗真菌藥。

目前，國外已上市的有關該品種劑型有溶液、乳膏、陰道軟膏、陰道栓等，國內于1989年批準上市了環吡酮胺原料及其軟膏，2004年3月國內批準進口環吡酮胺陰道乳膏及其栓劑(意大利)。環吡酮胺溶液、乳膏用于治療手癬、足癬、體癬、股癬、甲癬及花斑癬，亦可用于皮膚和外陰陰道念珠菌感染及甲真菌病，陰道乳膏及陰道栓用于念珠菌，霉菌性陰道炎的治療。

藥理作用^[3]

本品為合成的抗真菌藥環吡酮和乙醇胺結合而成的鹽，用于局部真菌感染，主要通過改變真菌細胞膜的完整性，引起細胞內物質外流，并阻斷蛋白質前體物質的攝取，導致真菌細胞死亡。對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌等具有較強的抑菌和殺菌作用，滲透性強。對各種放線菌、革蘭陽性和革蘭陰性菌及支原體、衣原體、毛滴蟲等也有一定抑制作用。

適應證^[3]

用于淺部皮膚真菌感染，如體、股癬，手、足癬(尤其是角化增厚型)，花斑癬，亦可用于皮膚和外陰陰道念珠菌感染及甲真菌病。

用法用量^[3]

1.一般用法：外用，取本品適量涂于患處，一日2次，4周為一療程。

2.甲真菌病：先用溫水泡軟甲板，盡可能把病甲削薄，將藥膏用膠布固定在患處，第1月隔天1次，第2月每周2次，第3月每周1次，至痊愈止，一般需3～6個月。

不良反應^[3]

偶見局部發紅、瘙癢、刺痛感或燒灼感等刺激癥狀，偶可發生接觸性皮炎。

禁忌^[3]

1.對本藥過敏者禁用。

2.兒童禁用。

注意事項^[3]

1.避免接觸眼睛，不得內服。

2.涂藥部位如有灼燒感、瘙癢、紅腫等，應停止用藥，洗凈。

3.FDA對本藥的妊娠安全性分級為B級。

藥物相互作用^[3]

與其他外用皮膚制劑一般應避免合用，尤其禁止合用其他外用抗真菌藥。

規格^[3]

溶液劑：10ml：0.1g。軟膏：10g：0.1g；10g：0.15g。甲涂劑：10ml：0.8g。

制備^[4]

一種環吡酮胺的合成方法，包括如下步驟：

(1)制備二甲基丙烯酸甲酯：

將二甲基丙烯酸、甲醇及濃硫酸加入反應瓶中，加熱回流反應5小時，蒸出甲醇，將剩余物倒入冰水中，分出酯層，水層用二氯甲烷萃取，酯層與二氯甲烷合并，用碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至中性，硫酸鈉干燥，蒸餾出二氯甲烷，再減壓蒸餾，收集37℃/2400Pa的餾分，得產品；所述甲醇、濃硫酸、冰水的體積比為35：1.4：30；所述二甲基丙烯酸與甲醇的質量體積比為0.286g/ml。

(2)制備環己烷甲酰氯：

將環己烷羧酸，催化量的吡啶加入反應瓶中，緩慢滴加二氯亞砜，控制時間在30min滴丸，繼續攪拌加熱回流3小時，蒸餾出過量的二氯亞砜，剩余物減壓蒸餾88℃/3999Pa餾分，制得產品環己烷甲酰氯；

(3)制備5-氧代-3-甲基-5-環己基-3-戊烯酸甲酯：

將三氯化鋁溶于二氯甲烷中，在攪拌下滴入到HBTA-2和HBTA-02的混合溶液中，控制在20min滴加完成，然后繼續攪拌并在水浴上緩慢回流3小時，直至無氯化氫氣體放出，冷卻后，慢慢的倒入冰水與濃鹽酸的混合液中，分出有機層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，蒸出二氯甲烷，減壓蒸餾收集176℃/266Pa餾分，得產品5-氧代-3-甲基-5-環己基-3-戊烯酸甲酯；

(4)制備1-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮：

將HBTA-3A和HBTA-3B的混合物、鹽酸羥胺、甲醇配成溶液，在室溫攪拌條件下，分批加入醋酸鈉和水配成的水溶液，在30℃劇烈攪拌20小時，然后在冷卻下加入由氫氧化鈉與水配成的溶液，室溫攪拌1小時，用苯萃取后，將水溶液酸化至pH為6，析出沉淀過濾，水相繼續酸化至pH為2，用二氯甲烷萃取，回收二氯甲烷，剩余物中加入濃鹽酸，析出沉淀過濾，將兩次沉淀物水洗，并用乙醇水溶液重結晶得產品1-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮，

(5)制備1-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮-2-氨基乙醇鹽環吡酮胺：

將HBTA-41-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮溶于35ml乙酸乙酯中，再加入2-氨基乙醇，在50℃及強烈攪拌下很快析出晶體，再繼續攪拌30min，室溫冷卻，抽濾，用乙酸乙酯洗滌，45℃干燥，制得白色粉末狀產物環吡酮胺.

主要參考資料

[1] CN200910117707.X一種測定環吡酮胺的方法

[2] CN201510301121.4環吡酮胺陰道栓

[3] 新編臨床藥物學

[4] CN201710588847.X一種環吡酮胺的合成方法