2942-59-8 / 2-氯煙酸的制備

背景及概述^[1][2]

2-氯煙酸又名2-尼古丁酸，化學名為2-氯-3-吡啶甲酸，是重要的精細化工中間體。由于具有特殊的生理活性被廣泛用作農藥、醫藥中間體，主要用于制備新型高效除草劑煙嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾體抗炎癥藥物高效消炎鎮痛藥尼氟滅酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)、抗抑郁藥米氮平(Mirtazapine)和HIV逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平(Nevirapine)等。

2-氯煙酸

應用^[3]

2-氯煙酸是一種用途廣泛的吡啶類農藥和醫藥中間體。在農藥上2-氯煙酸主要用來合成除草劑煙嘧磺隆、吡氟草胺和殺菌劑啶酰菌胺等，這些都是新型高效的農藥品種，對環境友好，在國內外市場已成為了主導品種。在醫藥上2-氯煙酸主要用來合成抗艾滋病藥物奈韋拉平、抗抑郁藥物米氮平、非甾體消炎鎮痛藥尼氟滅酸、煙甲滅酸等。

制備^[2]

目前文獻和專利報道合成2-氯煙酸的合成工藝有以下幾種：

1.專利US408145中報道以3-氰基吡啶或煙酸為原料，生成氮氧化物，經氯化和水解，得到2-氯煙酸。該路線是目前國內生產2-氯煙酸的主流路線。然而工藝過程中需大量使用三氯氧磷和三乙胺，從而產生大量難于處理的的含磷、含氮廢水，同時有毒的強酸廢氣也帶來了極大的環境危害。

2.專利JP28076863中報道氰基乙酸乙酯與四甲氧基丙烷進縮合、環合和水解反應得2-氯煙酸。該路線步驟少，產品收率和純度都很高，但四甲氧基丙烷價格昂貴，原料成本過高。

3.專利US5493028中報道氰基乙酸乙酯先氯化，再與丙烯醛Michael加成，然后環化和水解得2-氯煙酸。該路線原料易得，價格低廉，但需要使用丙烯醛、三氯化磷等劇毒危險品，收率也不高，環境危害性較大。

4.專利DE3840954中報道氰基乙酸乙酯與3-二甲胺基丙烯醛經腦文格(Knoevenagel)縮合、環化和水解得2-氯煙酸。中間體3-二甲胺基丙烯醛可由DMF與乙烯基烷基醚在三氯氧磷、草酰氯、光氣和固體光氣等的作用下合成。該路線選擇性好，收率高，反應條件溫和，適宜工業化研發。然而，該路線仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化劑，以及會副產等摩爾二甲胺，均對環境存在較大危害。

具體方法：

（1）二異丙胺基丙烯醛的制備

在0.5L的高壓反應釜中依次加入51g二異丙胺51g、28g丙炔醇、2.5g二氧化錳和200mL甲苯，關閉反應釜。升溫到80℃后通入氧氣，保持反應釜內壓0.1-0.2Mpa，保溫8-10h。經檢測原料反應完全后，過濾反應液，少量溶劑洗滌濾餅后與濾液合并，得到酒紅色溶液，可直接進行下步反應。反應液經外標檢測收率85.2％。

（2）2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯的制備

在500mL三口燒瓶中，裝上溫度計和恒壓滴液漏斗，依次加入二異丙胺基丙烯醛溶液、1g哌啶、2.5g乙酸和52.2g氰基乙酸乙酯，升溫至回流，保溫4-6h，冷卻后先用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌后，水洗兩次，有機相用20g無水硫酸鈉干燥。過濾后濾液濃縮，純度>96％，收率88.2％。

（3）2-氯煙酸乙酯的制備

在2L的高壓反應釜中依次加入事例2中的2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯，250mL無水乙醇，關閉反應釜。在5-25℃下，緩慢通入干燥的氯化氫氣體，保持壓力1Mpa，攪拌8h后檢測原料完全消失。先用氮氣趕走體系中殘存的氯化氫氣體，除去乙醇，250mL甲苯溶解后用氨水洗滌至中性，水相用50mL甲苯萃取兩次后合并有機相。16g無水硫酸鈉干燥后濃縮得到2-氯煙酸乙酯，收率94.6％。

（4）2-氯煙酸的制備

在500mL三口燒瓶中，裝上溫度計，依次加入43g2N的氫氧化鈉和15g2-氯煙酸乙酯，升溫到80度，保溫2小時冷卻，鹽酸調節PH到1-2，有白色固體析出，過濾后到清水洗滌，烘干后得到2-氯煙酸，收率為95.2％，純度>99.5％。

主要參考資料

[1]張敏, 魏俊發, & 王彰九. (2004). 2-氯煙酸的合成. 中國醫藥工業雜志(05), 267-268.

[2] 陳燕, 陳坤, 杜娜, & 胡傳群. (2008). 中間體2-氯煙酸的合成研究與應用進展. 化學與生物工程, 25(001), 5-8.

[3] 徐兆瑜. (2008). 2-氯煙酸合成研究進展和應用前景. 化工科技市場(10), 1-4.