2969-81-5 / 4-溴丁酸乙酯的應用

背景及概述

4-溴丁酸乙酯是一種化學物質，CAS號為2969-81-5，別稱乙基-4-溴丁酯，英文名Ethyl 4-bromobutyrate。無色透明至黃色液體，可用作農藥、醫藥中間體。

應用^[1-4]

一、用于合成4-環丙胺基丁酸乙酯

4-環丙胺基丁酸乙酯是一種藥物中間體，可以用作藥品合成原料或中間體的化合物。CN201510415717.7提供了一種4-環丙胺基丁酸乙酯的制備方法，先稱取環丙胺和4-溴丁酸乙酯，所述的環丙胺和4-溴丁酸乙酯的質量比為0.8～1:1，在一個反應容器中，先加入環丙胺和二甲基亞砜，所述的環丙胺和二甲基亞砜的質量比為1:5～10，攪拌，15-20℃下滴加4-溴丁酸乙酯，滴加完后保溫攪拌，反應結束后向反應物中加入水和乙醚，萃取分層，乙醚層干燥，旋干，將上述物質加入到第二反應容器中，加入超過溶解量的甲基叔丁基醚溶解，攪拌，25℃以下，通氯化氫氣體，使溶液的pH在0.5～1.5，通完氯化氫后，保溫攪拌，過濾，得到白色固體。

將白 色固體投入到第三反應容器中，加入超過溶解量的乙酸乙酯，加熱到70～90℃，回流，然后冷卻到10～25℃，過濾得到固體，將上述固體再投入到第四反應容器中，用堿溶液調節溶液pH為8～10，加入超過溶解量的二氯甲烷，萃取，二氯甲烷層干燥，旋干得到4-環丙胺基丁酸乙酯。本發明的摩爾收率高，可以達到40％以上，而且產品的純度可以達到95％。本發明沒有采用高壓容器，是在普通容器中進行反應，而且本發明沒有采用貴金屬催化劑，降低了成本。而且本發明采用的原料回收均比較容易，降低了生產成本，操作性強，具有工業應用前景。

二、用于制備他利克索

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽) 是一種選擇性多巴胺D2受體激動劑，能抑制多巴胺神經末梢未受傷區域的多巴胺釋放并減少多巴胺能神經傳導，即通過選擇性地刺激紋狀體突觸后膜的多巴胺D2受體，從而產生抗帕金森作用。CN200910057616.1提供一種用4-溴丁酸乙酯制備他利克索的方法，該方法工藝簡便，原料價廉易得，收率高，安全性高，適合工業生產。

包括步驟：(1)以丙烯酸乙酯為起始原料，與烯丙基胺加成反應生成3-烯丙胺基丙酸乙酯；(2)將所得的3-烯丙胺基丙酸乙酯與4-溴丁酸乙酯在堿的存在下反應生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；(3)將4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在強堿條件下合環，并緊接著在強酸作用下水解脫羧，生成1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮；(4)將所得的1-烯丙基氮雜環庚烷-4-酮溴化生成1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮；(5)將所得的1-烯丙基-5-溴氮雜環庚烷-4-酮與硫脲反應，生成他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫化-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜二鹽酸鹽。

三、用于制備依折麥布

依折麥布（Ezetimibe），又稱為益適純（EZETROL）。它是由先靈葆雅和默克公司合作研發的降血脂藥物，是一種新型藥物，目前國內沒有生產廠家。該藥作用機制獨特，相對其他降血脂藥物副作用小，既可以單用也可以與他汀類藥聯用和使用，市場前景好。CN201310181575.3提供一種依折麥布的制備方法，其特征在于該方法以4-溴丁酸乙酯和三苯基膦為原料，在保護氣體和催化劑作用下，同有機溶劑發生反應合成依折麥布。本發明以4-溴丁酸乙酯為起始原料，線路合理，原料成本低廉，避免了柱色譜分離及一些苛刻反應條件，提高了收率。

四、用于制備7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮

7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮是制備加壓素拮抗劑藥物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中間體。CN201310181575.3提供一種可在工業上簡便及低成本地制備7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的新方法。制備過程為：

第一步以對氯苯胺為原料，在堿存在的條件下與對甲苯磺酰氯在溶劑中反應進行N保護，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
第二步，在溶劑中，在堿作用下化合物4與4-溴丁酸乙酯偶聯得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯；
第三步，化合物5在堿存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸；
第四步，以二氯甲烷作溶劑，化合物6在二氯亞砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯；
第五步，化合物7在路易斯酸作用下，在溶劑中進行傅-克反應環合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮；第六步，化合物8在溶劑與反應試劑中，進行脫N保護即得到目標產物7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮。

本發明的優點在于：本發明通過一條全新的合成路線，以廉價易得的對氯苯胺為原料，經過磺酰化保護氨基，4-溴丁酸乙酯偶聯，水解成酸后，再制成酰氯，通過傅-克酰化反應構建苯并氮雜卓酮，最后氨基脫N保護得到所要求的化合物1。按本發明的方法可在工業上簡便地生產出要求的化合物1，可以進一步依此來生產加壓素拮抗劑藥物托伐普坦，降低了工業成本。

主要參考資料

[1]CN201510415717.7 一種4-環丙胺基丁酸乙酯的制備方法

[2]CN200910057616.1 一種制備他利克索的方法

[3]CN201310181575.3 一種依折麥布的制備方法

[4]CN201110054773.4 一種制備7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的方法