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venetoclax是（AbbVie）與羅氏（Roche）合作開發(fā)的一款抗癌藥，2016年4月11日該藥物在FDA獲批。而3,3-二甲基環(huán)己酮是合成venetoclax的重要原料。
制備化合物1和3
將10.0g化合物2，加入100mL異丙醇，0.5g5%Pd/C。在65℃，2MPa氫氣壓力下反應(yīng)48小時。過濾除去Pd/C，反應(yīng)液濃縮后得到化合物1和化合物3的混合物（GC上比例約為17:1），不分離直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。
制備化合物1
將上述得到的混合物，加入100mL二氯甲烷和100mL水。加入14.7g溴化鈉，9g碳酸氫鈉。攪拌降溫至0~10℃，加入0.2gTEMPO，滴加101g5%次氯酸鈉水溶液反應(yīng)。通過GC檢測化合物3完全轉(zhuǎn)化為化合物1。分液水洗后濃縮得到化合物1粗品，GC純度高達(dá)95%。蒸餾后得到化合物1（3,3-二甲基環(huán)己酮）。
在溫度170-200℃、壓力為1-1.4個大氣壓下、PH5-6作用下，將原料環(huán)己酮通過二次甲基化后生成3,3-二甲基環(huán)己酮。此粗品的純度可以滿足一般的反應(yīng)需求，可直接投入反應(yīng)中。
3,3-二甲基環(huán)己酮可用于制備venetoclax關(guān)鍵中間體2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-羧酸甲酯。步驟如下：
在反應(yīng)瓶內(nèi)，將3,3-二甲基環(huán)己酮100g(0.79mol)溶于500mL四氫呋喃中，冷卻到-20℃至-30℃，滴加1mol/LLDA(二異丙基氨基鋰)四氫呋喃溶液870mL(0.87mol)，升溫到0℃，攪拌1小時，降溫到-20℃，滴加碳酸二甲酯93g(1.03mol)，升到0℃，反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，加入1M稀鹽酸調(diào)PH＝6-7，分液，水相乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4,4-二甲基-2-環(huán)己酮甲酸甲酯134.3g，收率92％。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.74(s,3H),3.73(m,3H),2.24(m,2H),2.04(s,2H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H).
在反應(yīng)瓶內(nèi)，依次加入對甲苯磺酰肼114g(0.62mol)、4,4-二甲基-2-環(huán)己酮甲酸甲酯100g(0.59mol)、對氯溴苯124g(0.65mol)、叔丁醇鈉85g(0.88mol)、醋酸鈀1.32g(5.9mmol)和二氧六環(huán)3.5L，室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后升溫至110℃反應(yīng)20小時，TLC顯示反應(yīng)完全，加入2L水，3L乙酸乙酯，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品140g，加入500mL甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品131g，HPLC:99.3％，收率80％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.31(m,2H),7.05(d,2H),3.51(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.14(t,2H),1.50(t,2H),1.06(s,6H)；與文獻(xiàn)核磁數(shù)據(jù)一致。
[1][中國發(fā)明]CN201711207488.5一種3,3-二甲基環(huán)己酮的合成方法
[2][中國發(fā)明]CN201410793589.5醫(yī)藥原料3,3-二甲基環(huán)己酮的合成方法
[3][中國發(fā)明]CN201810058895.2一種維奈托克關(guān)鍵中間體的制備方法