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1-甲基-5-硝基-1H-吲哚是一種吲哚類化合物。吲哚類化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產物中，是自然界中最為豐富的雜環化合物之一。1866年，德國有機化學家AdolfvonBaeyer首次通過人工方法合成了吲哚，隨后證實了吲哚的化學結構。最初，吲哚類雜環化合物的合成與應用并沒有得到廣泛關注。直到19世紀50年代，科學家發現一些具有重要生理活性的物質均含有吲哚環結構。此后，以吲哚為母核的天然產物全合成以及生物活性測試等方面的研究得到深入開展并取得了重大成果。經過幾十年的發展，已有超過4000種天然產物被鑒定具有吲哚環結構，而且吲哚類化合物在化工、材料、農藥等領域的應用也越來越廣。尤其在生物醫藥方面，吲哚類衍生物具有結構多樣性的特點，是生物活性分子和先導化合物的重要來源。比如廣泛存在于哺乳動物組織作為神經遞質的Serotonin(5-羥色胺)和依賴性蛋白激酶抑制劑Paullone均屬于吲哚類衍生物。另外，常見的非甾體類抗炎藥Indometacin(吲哚美辛)、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑Ramosetron(雷莫司瓊)、具有抗炎和鎮痛作用的Etodolac(依托度酸)以及降膽固醇藥物Fluvastatin(氟伐他汀)也都以吲哚環為構建母核。
向反應器中，依次加入N-甲基-5-硝基吲哚啉(35.6mg，0.20mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后將反應混合物在空氣氣氛、120℃下攪拌，通過TLC監測反應16小時完全，然后將反應混合液減壓濃縮，將得到的殘余物通過柱層析分離(乙酸乙酯/石油醚為洗脫溶劑，體積比1∶20)純化得到目標產物1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(26.4mg，yield75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，3.85(s，3H)ppm；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ141.4，139.3，132.0，127.5，118.1，117.1，109.1，103.7，33.3ppm.
本合成方法相比于現有技術具有以下有益效果：1)相對于現有技術，本方法以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺作為催化劑，避免了金屬的使用，降低了重金屬污染。2)以空氣作為氧化劑，綠色經濟，減少了副產物生成，并且大大降低了反應體系毒性。3)本方法原料來源易得，反應底物適應范圍廣，反應條件溫和，操作簡單，反應成本低。
將5-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），DMF（4mL），NaH（60%分散在礦物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反應瓶中，常溫攪拌5分鐘后，待NaH均勻分散后，向反應瓶中緩慢注入三氟乙酸甲酯（0.25mL,2.48mmol,4eq.），反應4個小時后，TLC點板，原料點消失，即反應完全，停止攪拌。用乙酸乙酯和蒸餾水萃取兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌，合并有機相，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾除去硫酸鎂，旋蒸蒸除溶劑，柱層析提純得黃色固體1-甲基-5-硝基-1H-吲哚（101mg，產率93%）。HNMR(400MHz,CDCl)δ8.57(d,=1.9Hz,1H),8.11(dd,=9.1,2.1Hz,1H),7.33(d,=9.1Hz,1H),7.22(d,=3.2Hz,1H),6.67(d,=3.2Hz,1H),3.87(s,3H).CNMR(100MHz,CDCl)δ141.54,139.44,132.09,127.62,118.11,117.18,109.10,103.82,33.29.
向裝備了熱電偶、冷凝器和加料漏斗的500mL三口瓶中加入5-硝基吲哚(20.0g，12.3mmol)、碳酸鉀(4.0g，29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(80ml)和碳酸二甲酯(22mL，26.14mmol)。加熱回流所得混合物。反應用HPLC或TLC(溶劑體系：含30％乙酸乙酯的庚烷)監控。用上述方法分析加熱回流3h后的反應混合物，檢測不到任何殘留的5-硝基吲哚。然后將反應混合物冷卻至10±5℃后，用水(160ml)稀釋以形成黃色沉淀。室溫下攪拌混合物2小時后，過濾收集固體，然后用水(100ml)洗滌，60-65℃高真空干燥24h，得到黃色固體1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(21.1g，97.1％)。
[1][中國發明]CN202010781527.8一種N-羥基鄰苯二甲酰亞胺催化的空氣氧化制備吲哚類化合物的方法
[2][中國發明]CN201811224832.6一種甲基化反應的方法
[3][中國發明,中國發明授權]CN01808303.X使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反應