302-79-4/陳竺/陳賽娟/孫曉建聯手發表點評文章：全反式維甲酸和三氧化二砷聯用的方法，可以拓展到治療更多類型的白血病

iNature

靶向治療已證明在人類白血病中有效，但通常會產生耐藥性。 IDH酶在約20％的人急性髓性白血病（AML）中突變，在臨床評估下進行靶向治療。雖然引入全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治療急性早幼粒細胞白血病（APL）已成為癌癥分化治療的一個非常成功的例子，但除了APL以外，ATRA / ATO聯合治療是否可以治療其他類型的白血病，不是很清楚。

2019年4月25日，哈佛大學醫學院Vera Mugoni等人在Cell Research在線發表題為“Vulnerabilities in mIDH2 AML confer sensitivity to APL-like targeted combination therapy”的研究論文，該研究使用了一種獨特的小鼠模型，模擬了白血病進展期間mIDH2獨立性的出現，并發現了ATRA / ATO聯合治療敏感性的靶向新途徑。 這些漏洞在人類原發性AML細胞和PDX小鼠模型中得到驗證，為mIDH2 AML提供了另一種治療策略。因此，該研究結果為通過靶向APL類似的組合療法，治療相當大比例的人類AML鋪平了道路。

另外，在2019年5月13日，上海交通大學醫學院孫曉建，陳賽娟及陳竺在Cell Research發表題為“Treating leukemia: differentiation therapy for mIDH2 AML”的點評文章，對于該研究做了系統的點評：基于本文證明的mIDH2 AML細胞/小鼠模型的ATRA / ATO聯合治療的治療功效，并且鑒于ATRA / ATO方案的安全性已被充分評估，臨床試驗應該是合理的前景， 為APL之外的分化治療概念的潛在擴展設定了更多的癌癥患者。

急性早幼粒細胞白血病（APL）曾經是最危險的白血病，但在短短幾十年內它已成為一種可治愈的疾病。這種歷史性轉變始于1985年將全反式維甲酸（ATRA）引入APL治療，并在20世紀90年代使用三氧化二砷（ATO）進一步實現。在機制上，ATRA與白血病性PML-RARα融合蛋白的RARα部分結合，從PML-RARα解離共抑制因子并重新激活沉默的基因，從而恢復APL細胞的分化。相反，ATO與PML-RARα的PML部分結合并觸發SUMO化，最終導致PML-RARα降解，這在很大程度上解釋了ATO誘導的APL細胞凋亡和分化。此外，野生型PML也起作用，因為ATO結合的PML恢復最初在APL細胞中被破壞的PML-核體（PML-NB）;這種PML-NB重組激活p53，并且可能通過與活性氧物質（ROS）信號通路的偶聯，促成細胞凋亡和衰老，這是長期治療反應所必需的。

兩種不同白血病治療過程的趨同性

基于mIDH的靶向治療的發展可能代表另一個研究方向，特別是考慮到mIDH2抑制劑AG-221（也稱為enasidenib或Idhifa）。 IDH基因編碼在中心代謝途徑中將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG）的酶。 IDH1 / 2的熱點突變體在α-KG還原為2-羥基戊二酸（2-HG）時獲得新的活性。 2-HG競爭性抑制一些α-KG依賴性雙加氧酶，包括TET家族的5-甲基胞嘧啶羥化酶和含有Jumonji C結構域的組蛋白去甲基化酶，這兩者都將mIDH1 / 2與異常的表觀遺傳調控緊密聯系起來。 因此，AG-221治療mIDH2 AML可能為癌癥的分化治療提供另一個例子，盡管其潛在的機制在很大程度上是未知的。

值得注意的是，AG-221治療復發/難治性AML的臨床試驗表明，總體緩解率為40.3％，許多應答患者最終復發。為了解抵抗/復發的機制，一些研究分析了2- HG水平，mIDH2等位基因負荷和響應和抗性病例中的克隆進化。有點令人驚訝的是，2-HG水平和mIDH2等位基因負荷都與臨床反應無關，克隆進化分析暗示了獲得性的各種途徑。

Mugoni等人開發了一種獨特的mIDH2 AML小鼠模型，可以反映患者對mIDH2抑制的內在抗性。有趣地觀察到，在連續移植期間，AML從mIDH2依賴性（第一次和第二次移植）演變為mIDH2-獨立狀態（第三次移植）。與AG-221抗性患者一樣，盡管2-HG降低，mIDH2依賴性白血病進展并未因mIDH2抑制而減慢。

從機制上講，Mugoni等人發現mIDH2白血病在兩個不同的水平上具有亞穩態和脆弱性。一方面，它們的特征是氧化和基因毒性應激，盡管碳代謝和谷胱甘肽水平增加。另一方面，mIDH2白血病顯示LSD1的抑制和由此產生的全反式視黃酸（ATRA）致敏的轉錄特征。另外，有趣的是進一步確定GSH / ROS和PIN1 / LSD1是白血病維持的關鍵節點，以及ATRA和三氧化二砷（ATO）的組合作為針對這些脆弱性的關鍵治療方式。

總之，Mugoni等人使用了一種獨特的小鼠模型，模擬了白血病進展期間mIDH2獨立性的出現，并發現了可導致ATRA / ATO聯合治療敏感性的靶向新途徑。 這些漏洞在人類原發性AML細胞和PDX小鼠模型中得到驗證，為mIDH2 AML提供了另一種治療策略。 值得注意的是，鑒于AG-221已被證明可誘導分化并發揮可觀的臨床療效，AG-221和ATRA / ATO在其活性和機制方面的直接比較將是高度可信的。 最后，基于本文證明的mIDH2 AML細胞/小鼠模型的ATRA / ATO聯合治療的治療功效，并且鑒于ATRA / ATO方案的安全性已被充分評估，臨床試驗應該是合理的前景， 為APL之外的分化治療概念的潛在擴展設定了更多的癌癥患者。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0173-4

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0162-7