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【背景及概述】[1][2]
慢性粒細胞白血病(CML)是一種起源于造血干細胞的惡性增殖疾病，占全部白血病的15％-20％，成人發(fā)病率1～2／10萬，以9號和22號染色體易位形成的費城染色體為特征。該易位形成一種新的融合基因BCR-ABL，此基因編碼融合型蛋白p210，即一種活性酪氨酸激酶，能夠導致髓系造血的異?？寺⌒栽鲋?，這是導致CML的根本原因。2001年，首個Bcr-Abl激酶抑制劑伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)，Glivee）在美國獲準上市，很快成為慢性期CML患者的一線治療措施。一項3期隨機研究顯示，伊馬替尼較之干擾素和阿糖胞苷獲得了細胞學緩解率和血液學緩解率的顯著提高，無進展生存率也得到改善，然而，僅有少部分患者能夠達到分子學水平的疾病根除并且治療必須長期維持。同時，31％的伊馬替尼治療組病人因不耐受或病情進展而不能繼續(xù)治療。對于進展超出了慢性期的CML患者，此藥療效較差。經(jīng)過4年治療，75％的加速期和95％ 的急變期患者發(fā)生耐藥。對伊馬替尼原發(fā)無效或繼發(fā)耐藥病例的治療包括增大劑量，改用新一代酪氨酸激酶抑制劑，以及造血干細胞移植。為克服伊馬替尼耐藥和改善伊馬替尼耐受性，第二代TKI應運而生。
達沙替尼為近期在我國上市的第二代TKI之一，被SFDA批準用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的各期CML。在全球多個國家，達沙替尼還被批準用于新診斷CML-CP患者的一線治療。達沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學品，化學名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式為C22H26ClN7O2S，分子量為488.01。達沙替尼是百時美施貴寶公司生產(chǎn)的一種酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于伊馬替尼治療后期的慢性粒細胞性白血?。╟hronicmyelogenousleukemia）以及費城染色體呈陽性的急性髓性白血病 （Ph+ALL）患者。該藥也被證明可治療許多其他類型的癌癥，包括加速期的前列腺癌。達沙替尼主要針對費城染色體（Philadelphiachromosome）、SRC基因（Src Gene）、c-Kit、復合弗激酶以及其他酪氨酸激酶，但并不針對EGFR、Her2等erbB 激酶。
【適應癥】[3]
1）新診斷的費城染色體-陽性(Ph+)在慢性期慢性粒細胞白血病(CML)。SPRYCEL的有效性是根據(jù)細胞遺傳學緩解和重要分子學緩解率。
2）對既往治療包括伊馬替尼耐藥或對不能耐受的慢性，加速，或粒性或淋巴原始細胞期Ph+CML。
3）對既往治療耐藥或不能耐受的費城染色體-陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。
【規(guī)格】[3]
片劑：20 mg，50 mg，70 mg，80 mg，100 mg，和140 mg。
【用法用量】[3]
1）慢性期CML：100 mg每天1次。
2）加速期CML，粒性或淋巴原始細胞期CML，或Ph+ALL：140 mg每天1次。口服給藥，有或無進餐。不要弄碎或切片。
【藥理作用及作用機制】 [3]
達沙替尼，在納克分子濃度抑制下列激酶：BCR-ABL，SRC家族(SRC，LCK，YES，F(xiàn)YN)，c-KIT，EPHA2，和PDGFRβ。根據(jù)模型研究，預計達沙替尼與ABL激酶的多種構象結合。體外達沙替尼在甲磺酸伊馬替尼敏感和耐藥病的血病細胞株代表變種有活性。達沙替尼抑制過表達BCR-ABL的慢性粒性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)細胞株的生長。在分析條件下，達沙替尼能克服來自BCR-ABL激酶結構區(qū)突變導致伊馬替尼耐藥性，激活SRC家族激酶(LYN， HCK)另外涉及信號通路，和多藥抗藥基因過表達。
【藥代動力學】[3]
1. 吸收：口服給藥后觀察到達沙替尼最大血漿濃度(Cmax)在0.5和6小時間(Tmax)?？缭絼┝?5 mg至240 mg/day范圍達沙替尼表現(xiàn)出AUC與劑量成正比例增加和線性消除特征。達沙替尼平均總末端半衰期是3–5小時。
2. 分布：在患者中，達沙替尼有表觀分布容積2505 L，提示藥物被廣泛地分布于血管外間隙。在體外達沙替尼及其活性代謝物與人血漿蛋白結合分別約為96%和93%，跨越100–500 ng/mL范圍無濃度依賴性。
3. 代謝：在人中達沙替尼被廣泛代謝，主要被細胞色素P450酶3A4。CYP3A4是負責形成活性代謝物的主要酶。達沙替尼代謝物的形成也涉及含黃素加單氧酶[monooxygenase]3(FMO-3)和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移(UGT)酶。活性代謝物的暴露，它與達沙替尼同等效力，代表達沙替尼AUC約5%。這表明達沙替尼的活性代謝物在藥物觀察到藥理學中很可能不起主要作用。達沙替尼還有幾種無活性氧化代謝物。達沙替尼是一種CYP3A4的弱時間依賴性抑制劑。在臨床上關聯(lián)濃度，達沙替尼不抑制CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，或2E1。達沙替尼不是人CYP酶的誘導劑。
4. 消除：主要通過糞消除。單次口服劑量[14C]-標記達沙替尼后，在10天內(nèi)在尿和糞中分別回收約4%和85%給予的放射性。未變化達沙替尼在尿和糞中，分別占給藥劑量的0.1%和19%，與剩余劑量是代謝物代謝物。
【不良反應】[2]
在2期研究中，達沙替尼最常見的副作用是血液學方面的，其中3～4級的粒細胞減少，在慢性期和加速期患者中發(fā)生率分別為50％和76％。有49％的慢性期患者和82％ 的加速期患者發(fā)生3—4級的血小板減少。大多數(shù)急變期患者出現(xiàn)血細胞減少。非血液學毒性包括胸腔積液，3～4級的非惡性胸腔積液在慢性期，加速期和急變期患者中發(fā)生率分別為9％、5％、21％。胸腔積液在急變期患者中更常見，各級胸腔積液在MBC和LBC患者中發(fā)生率分別為36％和13％。其他治療相關副作用包括惡心、皮疹、胃腸道出血、腹瀉、乏力、頭痛、表皮水腫和肝酶升高。這些反應大部分程度較輕。另外，一種不常見和非特異的現(xiàn)象，突然發(fā)生的淋巴細胞增多癥，在達沙替尼治療中也時有發(fā)生。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
當給予妊娠婦女SPRYCEL時可能引起胎兒危害。在非臨床研究中，在大鼠和兔中，低于人接受治療劑量達沙替尼觀察到的血漿濃度時觀察到胚胎-胎畜毒性，包括顱骨畸形。在妊娠婦女中沒有SPRYCEL的適當和對照良好研究。應建議生育能力婦女當接受用SPRYCEL治療避免成為妊娠
【兒童用藥】[3]
尚未確定在小于18歲患者中的安全性和療效。
【老年用藥】[3]
老年和較年輕患者間未觀察到療效差別。年齡65歲以下患者比較，年齡65歲和以上患者是更可能經(jīng)受毒性。
【藥物相互作用】[3]
?1）CYP3A4抑制劑：可能增加達沙替尼藥物水平和應避免。如不能避免同時給藥，嚴密監(jiān)視和考慮減低SPRYCEL劑量。
2）CYP3A4誘導劑：可能減低達沙替尼藥物水平。如不能避免同時給藥， 考慮增加SPRYCEL劑量。
3）抗酸藥：可能減低達沙替尼藥物水平。避免同時給藥，如需要，SPRYCEL給藥前至少2小時或后2小時給予抗酸藥。
4）H2拮抗劑/質(zhì)子泵抑制劑：可能減低達沙替尼藥物水平，考慮抗酸藥代替H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
【合成】[4]
達沙替尼化合物制備方法，包括下列步驟：
1）(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺（起始原料）在NBS和硫脲的 作用下反應得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺（化合物1），反應如下：
本反中NBS與起始原料的物料比例為1﹕1，硫脲與起始原來的物料比例為1.1 ﹕1。中反應前反應液溫度為-15℃～-5℃，優(yōu)選-15℃～-10℃；NBS加樣時溫度為-10 ℃～0℃，優(yōu)選-10℃～-5℃；反應時溫度為室溫25℃～28℃；硫脲的反應溫度為75℃ ～90℃；優(yōu)選80℃～85℃。
2）化合物1與4，6-二氯-2-甲基嘧啶在四氫呋喃和叔丁醇鈉存在的條件下生成 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物2），反應如下：
反應中4，6-二氯-2-甲基嘧啶與化合物1的物料比例為1.2﹕1。反應溶劑選自： N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選四氫 呋喃。反應前反應液溫度為-15℃～-5℃，優(yōu)選-15℃～-12℃；叔丁醇鈉加樣時溫度為 -10℃～0℃，優(yōu)選-10℃～-5℃；反應時溫度為-10℃～-5℃，優(yōu)選-10℃。
3）化合物2在N-羥乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇的作用下生成目標化合物 達沙替尼，反應如下：
N-羥乙基哌嗪與化合物2的物料比例為4.46﹕1。在攪拌條件下向反應器中加 入化合物2、N-羥乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇，加熱至回流，反應完畢后冷卻至 室溫25℃～28℃。過濾后加入加入80%乙醇，加熱至溶解，加入水加熱至回流。冷 卻至室溫25℃～28℃，離心，濾餅用50%乙醇浸洗。達沙替尼粗品經(jīng)過重結晶，得到達沙替尼終產(chǎn)品。
【主要參考資料】
[1] 江倩. 達沙替尼治療慢性粒細胞白血病研究進展. 內(nèi)科急危重癥雜志, 2012, 18.6: 325-327.
[2] 燕瑋, et al. 達沙替尼應用于伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病的研究進展. 2012. PhD Thesis. 遼寧省藥學會| 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院.
[3] 達沙替尼片說明書.
[4] 袁淑杰；楊新春；王麗娜；張道旭；孫磊；于海濤；魏濤；林海嬌；王忠；李鄭武；高晶；宋紫玉；關錄凡.一種達沙替尼的制備方法.CN201310537381.2 ，申請日2013-11-0