3034-52-4 / 2-氯噻唑的制備和應用

背景及概述^[1]

2-氯噻唑是一種醫藥中間體，可由2-氨基噻唑為原料，通過重氮化反應制備得到。有文獻報道其可用于制備包含鋅結合基因的取代的酪氨酸抑制劑如N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。

制備^[1]

對2-氨基噻唑(101)(20.0克，200.0毫摩爾)在飽和NaCl(20毫升)和HCl(60毫升)中的水溶液進行室溫浴。然后用NaNO₂(250毫摩爾)在H₂O(50毫升)中的溶液處理并同時滴加濃縮的HCl(20毫升)。在室溫條件下攪拌反應物1小時，用乙醚提取并在1atm下濃縮。通過真空蒸餾獲得產品，從而得到淺黃色液體狀的2-氯噻唑(10.7克，45％)：¹HNMR(CDCl₃)δ7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝3.3Hz，1H)。

應用^[2]

2-氯噻唑可用于制備化合物N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺，步驟如下：

步驟1b.2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物103)

將2-氯噻唑(102)(480毫克，4.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并在20分鐘內逐滴滴入2.5Mn-丁基鋰在己烷中的溶液(1.68毫升，4.2毫摩爾)處理，同時保持溫度低于-75℃。在加入完成之后，在-78℃條件下攪拌混合物15分鐘，然后用2-氯代-6-甲基苯基異氰酸鹽(4.4毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液處理。在-78℃條件下攪拌混合物2小時，用飽和NH4Cl水溶液淬火，讓溫度回暖至室溫并用乙酸乙酯和H2O分層。分離乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空條件下濃縮從而得到一種黃色固體。用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產生淺黃色固體狀的化合物103(0.95克，83％)。

步驟1c.2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物104)

用60％NaH(2.4毫摩爾)處理2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑(103)(0.57克，2.0毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，并在室溫條件下攪拌30分鐘。用4-甲氧基苯甲基氯化物(0.38克，2.4毫摩爾)和四丁基銨碘化物(0.15毫克，0.40毫摩爾)處理所得混合物，然后在室溫條件下攪拌16小時。所得混合物用H2O和乙酸乙酯分離，然后取出乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空條件下濃縮。用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產生淺黃色固體狀的化合物104(0.50克，62％)。

步驟1d.6-氯代-2-甲基嘧啶-4-胺(化合物106)

4，6-二氯代-2-甲基嘧啶(105)(20.0克，120毫摩爾)的溶液放置于含有氫氧化銨(50毫升)的試管中。將試管用臘密封并在125-128℃條件下加熱10小時。隨后冷卻，打開試管過濾反應混合物(粗產品，白色晶體)，得到白色固體狀的產物化合物106(12.4克，70％)。

步驟1e.2-((6-氯代-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-N-(2-氯代-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-甲酰胺(化合物107)

在0℃條件下，在30分鐘的時間內向NaH(60％分散體，0.30毫摩爾)在四氫呋喃(30毫升)中的懸浮液中分部分加入4-氨基-6-氯代-2-甲基嘧啶(106)(14.0毫克，0.10毫摩爾)，然后用化合物104(41.0毫克，0.10毫摩爾)分部分處理。將所得反應混合物回流4小時，冷卻至室溫并用水(10毫升)稀釋。用1NHCl(5毫升)酸化混合物并用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。用Na2SO4干燥有機層并蒸發，用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產生淺黃色固體狀的化合物107(41毫克，80％)：

步驟1f.2-(6-氯代-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物108)

將化合物107(10.0克，19.5毫摩爾)溶于50％三氟乙酸在CH2C12(50毫升)中的溶液，并用三氟甲磺酸(10.0克，67.5毫摩爾)處理。在室溫條件下攪拌反應混合物24小時。將混合物注入碎冰(150克)中。通過過濾收集所得固體從而獲得黃色固體狀的化合物108(5.6克，87％)。

步驟1g.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物109)

在135℃條件下，攪拌化合物108(2.60克，6.6毫摩爾)、哌啶(5.60克，66.0毫摩爾)、碳酸鉀(1.82克，13.2毫摩爾)和二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物12小時。在降低的壓力下蒸發溶劑并依次用水、丙酮和乙基醋酸鹽洗滌沉淀物從而獲得淺黃色固體狀的標題化合物(1.8克，64％)。

步驟1h.乙基2-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基甲酰)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)醋酸鹽(化合物110-1)

在35℃條件下，攪拌化合物109(0.31克，0.70毫摩爾)、乙基2-溴代醋酸鹽(117毫克，0.70毫摩爾)、三乙基胺(0.28克，0.70毫摩爾)和二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物2分鐘。在降低的壓力下蒸發溶劑從而產生白色固體狀的標題化合物110-1(333毫克，90％)，該產物不經過進一步提純就可以直接在下一個步驟中使用。

步驟1i.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物1)

在0℃條件下，向攪拌后的氫氧基胺鹽酸鹽(4.67克，67.0毫摩爾)在甲醇(24毫升)中的溶液加入氫氧化鉀(5.61克，100.0毫摩爾)在甲醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0℃條件下攪拌混合物30分鐘并維持0℃。分離所得沉淀物，制備該溶液從而產生游離的氫氧基胺。

將上述新制得的氫氧基胺溶液(0.5毫升，0.89毫摩爾)放入5毫升燒瓶中，在超聲條件下10分鐘內向溶液中加入化合物110-1(333毫克，0.63毫摩爾)。用TLC檢測該反應過程。用乙酸中和混合物然后在減壓條件下濃縮。用預備的高壓液體色譜法純化沉淀物從而產生白色固體狀的標題化合物1(50毫克，16％)。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200780041760.5包含鋅結合基因的取代的酪氨酸抑制劑【公開】/包含鋅結合基團的取代的酪氨酸抑制劑【授權】