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3092-17-9 / 鹽酸米多君的應用

背景及概述[1]

米多君(midodrine)在1996年美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于l臨床治療直立性低血壓,取得令人注目的療效。與甲氧明(methoxamine)比較僅側鏈結構有所不同,藥用其鹽酸鹽即鹽酸米多君。由于生化和藥動學特征,生物利用度高,副作用少。多年以來,隨著米多君的研究深人,發現米君有多方面的臨床應用,值得進一步關注。

藥理作用[2]

本品為一前體藥物,在體內轉化為脫甘氨酸米多君,選擇性興奮腎上腺素α1受體,通過收縮動脈和靜脈,促進血液回流,使血容量保持穩定,從而提高患者血壓,不增高中樞神經系統興奮性,對心臟也無直接作用,但用藥后由于反饋作用,心率可能下降。

應用[1-2]

治療心血管調節功能紊亂,如直立性低血壓、癥狀性低血壓、氣候敏感性低血壓及女性壓力性尿失禁。也可用于感染、血透、麻醉、精神病藥物治療和脊髓損傷引起的繼發性低血壓。

1. 直立性低血壓

直立性低血壓是由于原發性(家族性或單純性自主神經衰竭)或繼發性自主神經損害(如糖尿病、淀粉樣變)引起的。當然,體液減少(如透析),自身穩定性差(如大病初愈)和藥物如利舍平(reserpine)、氯丙嗪(chiorpromzine)作用也可引起。

1)神經血管源性直立性低血壓:直立性低血壓可能是影響病人生活、工作的主要癥狀之一。特征是:持久存在的直立性低血壓,伴腦缺血癥狀,轉為臥位后1rain內癥狀緩解。發病機制是血管調節功能紊亂,體位性血管反應性減退。據此展開了治療神經血管源性直立性低血壓的新探索。

米多君10mg,tid,加可以明顯升高神經血管源性直立性低血壓病人的立位血壓,改善頭昏等伴隨癥狀,且癥狀改善多發生在服藥后lh。從隨訪的結果來看,米多君從整體上改善了病人的日常生活能力。對171例直立性低血壓病人進行了多中心、隨機、對照研究,病人隨機采用米多君10mg,加,t_d或給予安慰劑。為期6wk的研究包括單盲人選期(wk1),雙盲干預期(wk2~4),藥物洗脫期(wk5~6)。在可評估的病人中,米多君在各時間點均能升高立位血壓。在wk2病人主訴癥狀顯著減少,總體生活質量改善(P<0叭)。不同中心、立位血壓的嚴重性、緊身服裝、醋酸氟氫可的松(fIudroc。rtisoneacetate)、不同診斷均不影響研究結果。因此認為:米多君能單獨改善病人的血壓和生活質量。PUCHMAYER等觀察8例女性原因不明低血壓病人[BP<13.3/80kPa(100/60mmHg)]對米多君的治療反應,通過84d研究發現:所有病人對米多君反應良好,無明顯的毒副作用,生化,EEG,多普勒指數無變化。最重要的是米多君不增加血小板的凝集性,不損傷血管內皮細胞。

2)透析相關性低血壓

多年以來,透析相關性低血壓一直是困擾透析醫生和病人的主要問題之一。

盡管有多種藥物和非藥物療法用于透析相關性低血壓的治療,并取得一定療效,但對于某些重癥病人仍無能為力。由于米多君在治療直立性低血壓中令人欣慰的表現,首先用米多君治療l例Bardet-Biedl綜合征合并透析低血壓,取得良好療效。米多君顯著升高透析中血壓,減少透析后低血壓發生。分析了米多君治療12例終末腎(ESRD)透析病人透析前后血壓變化,發現透析前米多君2.5nag,加,透析中、透析后最低收縮壓,舒張壓顯著升高(P<0.01),靜脈容量縮小,所有病人臨床癥狀改善,實驗室檢鍘指標正常。CRUZ報道,透析前30rain,病人服米多君10rag,通過為期8rtlO的隨訪發現:所有病人透析中、后較透析前血壓顯著升高,療效持續至治療期末。毒副作用輕微。長期服用無明顯耐藥。因此,多數透析醫生主張每次透析之前應常規服用米多君。

2. 其他方面應用

血管性暈厥病因多種多樣,但各年齡組中最常見的是神經血管性暈厥。其反復發作對病人生理和心理的影響與類風濕性關節炎、中度慢性阻塞性肺病(COPD)相似。特征是發作時出現心動過緩或低血壓,或兩者并存。正常人立位時靜脈容量增加,通過壓力感受器,反射性引起心率增快,外周血管收縮,心輸出量增加,維持血壓和心腦供血。神經血管性暈厥病人左心室充盈不足,心室收縮時,刺激容量感受器,反射性引起心率反常下降,外周血管舒張,出現低血壓發生暈厥,可能是其發生機制。米多君的治療范疇還包括尿失禁、心動過速等疾病,并取得一定療效。毒副作用輕微,耐愛性好,作用溫和,有一定的推廣價值。

藥代動力學[2]

口服本品2.5mg。30分鐘血藥濃度達峰值,半衰期約為3小時。主要隨尿排泄。

制備[4]

用對二甲氧基苯和氯乙酰氯進行付一克反應得2,5一二甲氧基一一氯代苯乙酮(2),2與二芐胺親核取代得2,5一二甲氧基一2一(二芐胺基)苯乙酮鹽酸鹽(3),3經KBI-L還原再脫芐基得1一(2,5一二甲氧基苯基)一2一氨基乙醇(5),5經氯乙酰氯酰化得2一氯-Ⅳ一[2一(2,5一二甲氧基苯基)一2一羥乙基]乙酰胺(6),6與烏洛托品發生季銨堿反應后酸性水解得1,總收率28.2%。

主要參考資料

[1] 升壓藥米多君應用進展

[2] 醫師案頭用藥參考

[3] 臨床處方藥物手冊

[4] 鹽酸米多君的合成工藝改進

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