313339-92-3 / 3,5-二氯吡嗪-2-甲腈的制備方法

背景及概述^[1][2]

3,5-二氯吡嗪-2-甲腈是一種化學中間體。

制備^[1-2]

方法一、

步驟1：合并2,6-二氯吡嗪（5.5g，37.0mmol）和甲酰胺（33.2g，737mmol）并加熱至90℃。在90℃下將過硫酸鈉（8.55g，36.0mmol）加入到反應混合物中。（注意，加入過硫酸鹽固體時放熱很大。）將反應混合物在90℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水（50mL）稀釋，水層用IPA /氯仿（1 / 3,3×75mL）萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粘性油狀物。通過柱色譜（乙酸乙酯/庚烷（0-100％））純化粗油，得到3,5-二氯吡嗪-2-甲酰胺，其在靜置時固化成無色固體2.5克，36％。 ¹H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δppm8.87（s，1H），8.18（br.s，1H），8.01（br.s。，1H）。

步驟2：向3,5-二氯吡嗪-2-甲酰胺（2.55g，13.3mmol）的乙腈（50mL）溶液中加入POCl₃（5.80g，37.0mmol）。將反應混合物緩慢加熱至80℃并在該溫度下攪拌4小時。加入NaHCO₃（飽和水溶液），水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。通過柱色譜（0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液）純化粗殘余物，得到3,5-二氯吡嗪-2-甲腈無色固體，1.53g，66％。¹HNMR（400MHz，氯仿-d）：δppm8.64（s，1H）：¹³C NMR（101MHz，氯仿-d）δppm150.8, 150.43,143.24,128.06,113.06。

方法二、

步驟一：在-30℃，N₂下，向THF（100mL）中加入n-BuLi（4mL，10mmol）。逐滴加入2,2,6,6-四甲基哌啶（1.26mL，10.2mol）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后在-78℃下滴加2,6-二氯吡嗪（1.3g，8.3mmol）的THF（20mL）溶液。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時。加入甲酸乙酯（1mL，12mmol），將反應混合物在-78℃下再攪拌2小時。用飽和NH₄Cl（20mL）淬滅反應，溫熱至室溫，并用乙酸乙酯（150mL）稀釋。分離有機層，用Na₂SO₄干燥，濃縮至干。通過柱色譜（PE：EA，30：1至5：1）純化殘余物，得到標題化合物20a，為油狀物3,5-二氯吡嗪-2-甲醛（0.8g，54％）。

步驟二： 3,5-二氯吡嗪-2-甲醛（4.2g，23.7mmol）的EtOH（100mL）溶液中加入NH₂OH·HCl（1.88g，27mmol）和NaOH水溶液（16mL，3M）。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物以除去EtOH。然后通過過濾收集固體，用乙酸乙酯（15mL）洗滌并真空干燥，得到（E）-1-（3,5-二氯吡嗪-2-基）-N-羥基甲亞胺，為黃色固體（1.6g，35％）。

步驟三：將（E）-1-（3,5-二氯吡嗪-2-基）-N-羥基甲亞胺（0.8g，4.1mmol）的SOCl₂（20mL）溶液在80℃下攪拌2小時。然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至干。得到3,5-二氯吡嗪-2-甲腈，為淺黃色固體（0.4g，56％）。

主要參考資料

[1] Organic Letters, 15(9), 2156-2159; 2013

[2] PCT Int. Appl., 2010016005, 11 Feb 2010