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【背景及概述】[1][2][3]
心血管病是目前的常見病和多發病，20世紀40年代以來，在世界上大多數國家，特別是一些工業發達的國家，心血管類疾病的發病率及死亡率出現了明顯的上升。以芬蘭、美國、荷蘭等國為高發國，日本、希臘為低發國，發病率相差10倍左右。心血管類疾病以中老年為主要患者，是影響中老年身體健康的一種主要病癥，在30-40歲以前很少發病，此后隨著年齡增大而增加。女性發病以心絞痛為較多，男性以心肌梗死較多，碎死也以男性多見。腦力勞動者心血管病發病率比體力勞動者高，經常處于緊張及注意力高度集中的職業人群發病率更高。腦力勞動者與體力勞動者發病的比例約為2：1。
β-腎上腺受體阻滯劑的發現和臨床應用是本世紀藥理學和藥物治療學上有重大進展的里程碑之一，至今仍為治療心血管疾病的一線藥物。這類藥物可阻斷心臟及中樞的一受體，降低竇房結自律性，降低心率并抑制異位律能抑制房室結，減慢傳導，延長有效不應期能減弱心肌收縮率，減少輸出量，使血壓下降，心肌耗氧量降低。雖然近年來出現了許多新型心血管藥物，如血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等，但至今尚無資料證明這些新型藥物與傳統藥物（β-受體阻滯劑、利尿藥）在治療上有顯著差別。特別是對心肌梗死后致命性再梗死、心性碎死及總死亡率來說，受體阻滯劑具有獨特的作用，任何類型的其它降壓藥及抗心律失常藥物均未被證明具有這種作用。在21世紀這個新型藥物治療手段不斷涌現的時代，β-受體阻滯劑在預防及治療心血管疾病方面仍有不可替代的作用。自1964年臨床第一個β-受體阻滯劑普蔡洛爾應用以來，迄今為止在臨床上應用的受體阻滯劑己有多種。其中普蔡洛爾仍是最廣泛應用的藥物，且日平均消費金額低，其發明者于1988年獲諾貝爾醫學獎。
【結構】[1]
【性質】[3]
白色或乳白色結晶性粉末，無臭，味微甜后苦物理性質穩定性常溫下穩定，鹽酸鹽熔點163-164℃，干燥失重引溶解性易溶于甲醇，稍易溶于水、冰乙酸及乙醇，微溶于氯仿，極難溶于乙配，幾乎不溶于乙醚、苯、乙酸乙酯；稀酸中側鏈氧化分解，堿性條件下穩定左旋體多于右旋體，用外消旋體。
【規格】[4]
片劑：10mg；膠囊：40mg
【用法用量】[4]
1.高血壓：口服，初始劑量10mg（1片），每日3-4次，可單獨使用或與利尿劑合用。劑量應逐漸增加，日最大幫量200mg（20片）。
2.心絞痛：開始時5-10（0.5-l片），每日3-4次；每3日可增加10-20（1-2片），可漸增至每日200mg（20片），分次
3.心律失常：每次10-30mg（1-3片），日服3-4次，應根據需要及耐受程度量。
4.心肌梗死：每日30-240mg（3-24片），日服2-3次。
5.肥厚性心肌病：10-20mg（1-2片），每日3-4次。按需要及耐受程度調整劑量。
6.嗜鉻細胞瘤：10-20mg（1-2片），每日3-4次。術前用三天，一般應先用α受體阻滯劑，待藥效穩定后加用普萘洛爾。
【適應癥】[4]
1.作為二級預防，降低心肌梗死死亡率。
2.高血壓(單獨或與其它抗高血壓藥合用。
3.勞力型心絞痛。
4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關或洋地黃引起心律失常。可用于洋地黃療效不佳的房撲、房顫心室事的控制，也可用于頑固性期前收縮，改善患者的癥狀。
5.減低肥厚性心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等癥狀。
6.配合α受體阻滯劑用于嗜鉻細胞瘤病人控制心動過速。
7.用于控制甲狀腺機能亢進癥的心率過快，也可用于治療甲狀腺危象。
【生理功能】[3]
1. 抗心絞痛和早期急性心肌梗死作用：鹽酸普蔡洛爾主要通過三方面起到抗心絞痛作用。一是降低心肌耗氧量，通阻斷一受體拮抗交感神經興奮和兒茶酚胺作用，使心率減慢、心收縮力減弱、減輕心作功、降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需關系在低水平上恢復平衡。與急性心肌梗死的鎮痛作用原理相似。二是增加缺血區供血供氧量，提高心內膜下心外膜下血流比值。通過抑制心臟功能降低心肌耗氧量，小阻力血管的自我調節機制使非缺血區的血管阻力增高，促使血液向缺血區已處于擴張的阻力血管流動。普蔡洛爾阻斷β-受體，減慢心律，使舒張期延長，冠狀動脈的灌流時間相應延長，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區。三是改善心肌代謝，通過抑制脂肪水解酶上的β-受體，減少游離脂肪酸的生成抑制β-體興奮時引起的脂肪分解通過改善心肌缺血區對葡萄糖的攝取，保護線粒體的功能和結構，保證心肌的能量供應和促進組織中氧和血紅蛋白的分離，增加組織供氧，組織氧利用率增高等方面改善心肌代謝。四是普蔡洛爾具有明顯的抗血小板凝聚作用。
2. 抗高血壓作用：鹽酸普蔡洛爾通過以下幾方面發揮降壓作用：一是阻滯心臟β1-受體，抑制心肌收縮性并減慢心率，使心輸出量減少從而降低血壓，給藥后這一作用出現迅速而降壓作用出現較慢。二是腎交感神經通過β1-受體促使鄰球器分泌并釋放腎素，普蔡洛爾能抑制之，使腎素、醛固酮、血容量分泌減少，血管張力降低。阻礙腎素一血管緊張素一醛固酮系統對血壓的影響，降低血壓。三是降低外周交感神經活性。普蔡洛爾阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能神經突觸前膜的β2-受體，抑制其正反饋作用而減少去甲腎上腺素的釋放。四是已知下丘腦、延髓等部位有β-受體，普蔡洛爾通過阻斷β-受體使這些血管運動中樞興奮性神經元活動減弱，外周交感神經能減弱，血壓下降。五是促進前列環素的合成。
3. 抗心律失常作用：鹽酸普蔡洛爾產生抗心律失常作用主要通過兩個機制：競爭性阻斷β-受體，能有效抑制腎上腺素能β-受體激活所中介的心臟生理反應，如心律加快、心肌收縮力增強、房室傳導速度加快等：抑制Na+內流，具有膜穩定性。藥理作用主要如下：一是降低自律性，降低竇房結、心房傳導纖維及浦肯野纖維的自律性。在運動及情緒激動時，作用明顯，也能降低兒茶酚胺所致的遲后除極幅度而防止觸發活動。二是小劑量的普蔡洛爾雖然能阻斷β-受體但并不影響傳導速度。三是動作電位時程和有效不應期，低濃度縮短浦肯野纖維APD和EPR，高濃度則延長之。對房室結有明顯的延長作用，這和減慢傳導作用一起是鹽酸普蔡洛爾抗室上性心律失常的作用基礎。
4. 對甲狀腺功能亢進和嗜鉻細胞瘤的作用：本藥能拮抗兒茶酚胺的效應，可通過抑制β-受體功能而緩解癥狀，并不影響甲狀腺激素分泌，但可抑制甲狀腺素（T4）在外周組織轉化為活性更高的三碘甲狀腺激素（T3），使β1-和β2-受體均處于抑制狀態。此外，普蔡洛爾還適用于甲亢危象、甲亢手術前及放射性碘治療前的輔助治療側，也適用于那些伴有心動過速的病人及部分甲亢病人手術前的準備用藥。
5. 對偏頭痛治療作用：普蔡洛爾能防治動脈擴張，抑制腎上腺素釋放。其預防偏頭痛的療效與麥角制劑差不多，但副作用和禁忌癥較少，偏頭痛患者服用本藥后約70%的患者病情會得到改善，尤其適用于禁用麥角胺類的偏頭痛病人。β-受體阻滯劑具有降低基礎代謝率、控制激動不安、心動過速、心率失常，穩定細胞膜等作用。
6. 治療精神科疾病作用：普蔡洛爾對β-受體有高度選擇性阻斷作用，能競爭性地與受體結合從而有對抗遞質和擬腎上腺素藥的β-受體效應能通過血腦屏障進入腦組織而產生中樞抑制作用。在腦內競爭具β-特征的受體，阻斷兒茶酚胺類對腦干網狀結構和大腦邊緣系統的興奮性，對中樞神經具有間接的擬GABA能作用和膜穩定效應，并抑制腦組織中的膽堿酷酶而增強了膽堿能的功能，這些共同因素使其具有抗焦慮、抗震顫和抗躁狂作用。
7. 降低肝硬化門脈高壓靜脈曲張的出血率：普蔡洛爾阻斷心臟β-受體使心率減慢，心輸出量及內臟循環血容量減少，進而影響門脈靜脈血容量，降低門脈壓力。同時，阻滯內臟血管壁的β2-受體，放射性地使內臟血管α-受體興奮性相對增高，內臟循環阻力增高，使腸血流量下降，導致內臟動脈收縮，門脈下降。與此同時，門體側支血管收縮，門靜脈寬度隨之縮小。再者，選擇性減少奇靜脈血流量，明顯減少曲張靜脈血流量，從而降低曲張靜脈的腔內壓和管壁的張力，防止破裂出血。所以，鹽酸普蔡洛爾被認為是最佳的預防肝硬化靜脈曲張破裂出血的藥物。口服普蔡洛爾后必須堅持終生服用，若突然停藥或中途停藥不但不能減少出血次數和時間，反而會因門靜脈壓突然升高，導致或誘發出血。
8. 治療心衰的作用：普茶洛爾主要通過以下環節對心力衰竭發揮作用：第一抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統的過度興奮，降低體內腎素、血管緊張素水平，減少腎上腺皮質醛固酮分泌，進而降低衰竭心臟的前、后負荷。第二保持心臟β-受體免受兒茶酚持續性興奮，有利于心肌β-受體數目上調而恢復心臟對神經系統調節正常反應功能。第三通過β-受體阻斷效應，減慢心率，降低心肌耗氧量，延長心臟舒張期冠脈灌注時間，有利于心肌有效血流量增加，從而改善心肌收縮功能。第四通過阻斷β-受體，抑制心肌異位節律，延緩心內傳導，可防止心力衰竭時并發的心室和室上性心律失常，從而降低心力衰竭時心臟碎死的發生率。
【藥代動力學[3]
口服本藥后胃腸道吸收較完全，吸收率約90%。1-1.5小時血藥濃度達峰值，但進入全身循環前經肝首過效應40-70%被破壞，生物利用度為30-40%，t1/2為3-7小時，口服劑量較靜脈給藥大幾倍。口服30分鐘起效，1-2小時達血藥濃度峰值，作用維持3-7小時。個體血藥濃度存在明顯差異，表觀分布容積3.9±6.0L/kg，進食后生物利用度增加。肝臟的“首過效應”個體差異很大，所以血藥濃度峰值水平的個體差異也很大，相差可達20倍。它的脂溶性高，主要分布在肺、肝、腎、心臟及腦。
本藥在肝臟廣泛代謝，甲亢病人藥物代謝及機體清除率增加。半衰期為2-3小時，原形藥物及90%以上代謝產物均由腎臟排出，包括大部分代謝產物及小部分原形物。也可以從乳汁分泌少量，不能經透析清除。長期用藥或較大劑量用藥可使肝臟的代謝飽和，使生物利用度增加，t1/2延長。體內水解生產α-萘酚，再生成葡萄糖醛酸貳，排出，側鏈氧化成梭基。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
本品可通過胎盤進入胎兒體內，有報道妊娠高血壓者用后可導致宮內胎兒發育遲緩，分娩時無力造成難產，新生兒可產低血壓、低血糖、呼吸抑制、及心率減慢，盡管有報道對母親及胎兒無影響，但必須慎用，不宜作為孕婦第一線 治療用藥。本品可少量從乳汁巾分泌，故哺乳期婦女慎用。
【兒童用藥】[4]
尚未確定，一般按體重每日0.5-1.0mg/kg，分次口服。根據體重計算兒童用量，本品血藥濃度治療范圍與成人相似。但是按體表面積計算的兒童劑量，本品血藥濃度治療范圍高于成人。有報道認為，先天愚型患者服用本品時，血藥濃度升高，從而提高生物利用度。
【老年用藥】[4]
因老年患者對藥物代謝與排泄能力低，使用本品時應適當調節劑量。
【藥物相互作用】[4]
1.與抗高血壓藥物相互作用：本品與利血平合用，可導致體位性低血壓、心動過緩、頭暈、暈厥。與單胺氧化酶抑制劑合用，可致極度低血壓。
2.與洋地黃合用，可發生房室傳導阻滯而使心率減慢，需嚴密觀察。
3.與鈣拮抗劑合用，特別是靜脈注射維拉帕米，要十分警惕本品對心肌和傳導系統的抑制。
4.與腎上腺素、苯福林或擬交感胺類合用，可引起顯著高血壓、心率過慢，也可出現房室傳導阻滯。
5.與異丙腎上腺素或黃嘌呤合用，可使后者療效減弱。
6.與氟哌啶醇合用，可導致低血壓及心臟停博。
7.與氫氧化鋁凝膠合用可降低普萘洛爾的腸吸收。
8.酒精可減緩本品吸收速率。
9.與苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。
10.與氯丙嗪合用可增加兩者的血藥濃度。
11.與安替比林、茶堿類和利多卡因合用可降低本品清除率。
12.與甲狀腺素合用導致T3濃度的降低。
13.與西咪替丁合用可降低本品肝代謝，延緩消除，增加普萘洛爾血藥濃度。
14.可影響血糖水平，故與降糖藥同用時，需調整后者的劑量。
【藥物過量】[4]
一般情況下，如藥物過量應盡快排空胃內容物、預防吸入性肺炎。心動過緩時給予阿托品，慎用異丙腎上腺素；必要時安裝心臟起搏器。室性早博給予利多卡因或苯妥因鈉。心力衰竭時服用洋地黃或利尿劑。低血壓時給予升壓藥，例如去甲腎上腺素或腎上腺素。支氣管哮喘給予腎上腺素或氨茶堿。透析無法排出本藥。
【不良反應】[4]
應用本品可出現眩暈、神智模糊、精神抑郁、反應遲鈍等中樞神經系統不良反應；頭昏；心率過慢（＜50次/分鐘）；較少見的有支氣管痙攣及呼吸困難、充血性心力衰竭；更少見的有發熱和咽痛、皮疹、出血傾向；不良反應持續存在時，須格外警惕雷諾氏征樣四肢冰冷、腹瀉、倦怠、眼口或皮膚干燥、惡心、指趾麻木、異常疲乏等。
【注意事項】[3]
1. 支氣管哮喘、心功能不全、傳導阻滯、心動過緩、外周血管痙攣疾病、過敏性鼻炎、胰島素依賴型糖尿病、正在應用對心臟有抑制作用的麻醉藥及低血壓患者忌用。靜脈注射對心臟有嚴重的抑制作用，危險性大，如有特別需要要在心電圖、血壓計監護下進行。
2. 該藥的副作用可見嗜睡、頭暈、失眠、皮疹、腸胃紊亂惡心、腹脹、腹瀉、疲倦、暈厥、低血壓等，還可以引起嚴重心動過緩、房室傳導阻滯、誘發急性心衰或支氣管哮喘、四肢厥冷及雷諾現象。
3. 吸煙干擾療效，服藥期間應停止吸煙。該藥治療偏頭痛屬預防性，一旦頭痛己經發作，使用該藥無效。有增加洋地黃毒性的作用，對己洋地黃化而心臟高度擴大、心率又較不平穩的病人忌用。
4. 長期應用有反跳性，突然停藥則引起心肌缺血加重，甚至心肌梗死和突然死亡。因此停藥時應逐漸減量或臥床休息再停藥，另外可先服吲哚洛爾再停藥。
5. 本藥具首過效應。口服普奈洛爾，大部分進入全身血液前經肝代謝消除，同服等劑量的該藥，血漿濃度可相差倍。因此臨床上應個體給藥，調節劑量，常由小劑量逐漸加大劑量。
6. 本藥可通過胎盤進入胎兒循環，抑制胎兒的生命體特征及子宮血管收縮、胎盤縮小、胎兒宮內發育遲緩、分娩時無力造成難產等不良反應，故不宜用于孕婦。
【合成】[3]
以1-萘酚、環氧氯丙烷為起始原料，經三步反應合成1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，一步重結晶提高產物的純度和光學純度。與傳統的合成方法相比,具有原料廉價易得、反應步驟少、反應時間短、操作安全簡便、產品收率高和適合工業化等優點,具有較高的研究開發應用價值，具體反應過程如下：
【主要參考資料】
[1] 王增武. β—受體阻滯劑在心血管疾病治療中的進展[J]. 心血管病學進展, 2000, 21(6): 321-323.
[2] 申蘭萍, 邢上海. 鹽酸普萘洛爾片含量測定的改進[J]. 中國藥業, 2003, 12(5): 34-35.
[3] 張英. 鹽酸普萘洛爾的合成工藝研究[D]. 杭州: 浙江工業大學, 2008.
[4] 鹽酸普蔡洛爾說明書.https://db.yaozh.com/instruct/148476.html