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骨髓增生異常綜合癥（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病(AML)轉化。阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，適用于治療以下成年患者：
國際預后評分系統(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS），
慢性粒-單核細胞白血病(CMML)
按照世界衛生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30％伴多系發育異常。
目前可用的治療方案在不適合接受密集化療的急性髓系白血?。ˋML）患者中只能產生有限的緩解，且患者的生存率較差。Venetoclax（VEN）作為BCL-2的一種選擇性小分子抑制劑，與阿扎胞苷（AZA）聯合在不適合接受密集化療的AML患者中具有良好的療效和可接受的安全性。
一項3期、隨機、雙盲、多中心安慰劑對照研究（NCT02993523）納入了因存在合并癥和/或年齡＞75歲而不適合接受強化誘導治療的AML患者（排除此前采用過低甲基化藥物治療血液系統疾病的患者），接受AZA+VEN或AZA+安慰劑（PBO）治療。研究結果顯示，AZA+VEN組的中位OS為14.7個月，而AZA+PBO組的中位OS為9.6個月（HR：0.66，95% CI：0.52-0.85，p<0.001)。
≥3級的血液不良事件（AEs）包括（AZA+VEN/AZA+PBO）血小板減少癥（45%/38%）、中性粒細胞減少癥（42%/29%）、發熱性中性粒細胞減少癥（42%/19%）、貧血（26%/20%）和白細胞減少癥（21%/12%）。常見的各級胃腸道AEs包括惡心（44%/35%）、便秘（43%/39%）、腹瀉（41%/33%）和嘔吐（30%/23%）。顯著的嚴重AEs（≥3級）為發熱性中性粒細胞減少癥（30%/10%）和肺炎（16%/22%）。實驗室腫瘤溶解綜合征在AZA+VEN組中的發生率為1%。兩組患者30天內死亡率分別為7%（n=21）和6%（n=9）。
該研究結果表明，AZA+VEN聯合治療能夠有效改善患者的OS；從患者發生的不良事件來看，AZA+VEN組患者發生≥3級血液學不良事件及其他不良事件總體比例較AZA+安慰劑組患者更高。因此，盡管AZA+VEN的聯合療法能夠為AML患者提供良好的緩解，但相較而言AZA單藥治療的安全性更高。
既往去甲基化藥物治療失敗的MDS患者預后通常較差，其中阿扎胞苷（AZA）治療失敗的患者中位OS為5.6個月，24個月OS率估計為15%；地西他濱治療失敗的患者中位OS為4.3個月，估計12個月OS率為28%。
通過降低其他BLC-2家族成員（例如MCL-1）的相對水平，阿扎胞苷可以增加較高風險的MDS原始細胞對BCL-2的依賴性，從而間接增加MDS原始細胞對BCL-2抑制劑Venetoclax（VEN）的敏感性。一項多中心、開放標簽、非隨機Ib期研究，在復發難治性MDS成人患者中評估了VEN單藥和VEN+AZA的安全性和療效。
研究結果顯示，VEN+AZA組患者的總體緩解率ORR達到40%，顯著高于VEN單藥治療組（8%）；同時如圖1所示，VEN+AZA組的PFS和OS也較VEN組更佳，估計12個月OS率可達到65%。
圖1
從不良事件（AEs）的情況來看（圖2），沒有發生劑量限制性毒性，總體而言，聯合治療方案的毒性作用較VEN單藥療法更強，但復發難治性MDS患者對VEN±AZA聯合方案的耐受性良好。
圖2
對于MDS和AML患者而言，標準治療后通常建議符合條件的患者接受異基因造血干細胞移植以維持并鞏固療效。然而，約有30-40%的患者在行移植后會復發，而針對復發患者的挽救策略則非常有限，且大多數患者復發后無法長期控制病情進展。因此，研究者希望能夠探索一種有效的方案以預防患者的血液學復發。
監測達到形態學完全緩解的晚期MDS或AML患者的微小殘留疾?。∕RD）可以預測血液學復發。RELAZA2研究是一項開放標簽、多中心2期研究（NCT01462578），旨在評估MRD指導的阿扎胞苷搶先治療是否可以預防此類患者的復發。
研究共招募常規化療或異基因造血干細胞移植后獲得完全緩解的晚期MDS或AML患者。在確診完全緩解的MRD陽性患者中，29天為一個周期，每周期的第1-7天，皮下注射阿扎胞苷75 mg/m2/天，共24個周期。6個周期后，重新評估MRD狀態，達到MRD陰性的患者可以進行治療降級。主要終點為阿扎胞苷搶先治療開始后6個月時無復發且存活的患者比例。
共有53例患者接受了阿扎胞苷搶先治療。接受阿扎胞苷治療6個月后，53位患者中有31位（58%，95% CI 44-72）無復發且存活。MRD指導治療開始后，中位隨訪13個月（8.5-22.8個月），53位接受阿扎胞苷治療的MRD陽性患者12個月無復發生存率達到46%（95% CI 32-59）；MRD陰性患者12個月無復發生存率為88%（95% CI 82–94；風險比為6.6 [95% CI 3·7–11·8]，p＜0.0001）。
最常見的不良事件（3-4級）為中性粒細胞減少癥（45/53，85%）。一位中性粒細胞減少癥患者死于可能與研究治療相關的感染。（如下圖所示）
研究結果表明，使用阿扎胞苷進行預防性治療可以預防或顯著延緩MRD陽性MDS或AML患者（復發高風險）的血液學復發。
阿扎胞苷作為AML及MDS一線治療方案，其在兩類患者中的療效已經由大量臨床試驗數據所支持。然而，在探索聯合療法以近一步提高療效的過程中不難發現，聯合用藥的毒性作用會逐漸累積，進而降低聯合治療方案的安全性。因此，或許可以研發與阿扎胞苷作用機理相似但療效更為強力的新型藥物，盡可能避免多種藥物疊加累積造成的毒性作用。
[1] A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Venetoclax with Azacitidine VS Azacitidine in Treatment-naive Patients with Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Therapy-VIALE-A. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #LB2601.
[2] Zeidan, et al. Phase Ib Study: Venetoclax With or Without Azacitidine for Treatment of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome. ASH 2019. Abstract 565.
[3] Platzbecker, U., Middeke, J. M., Sockel, K., Herbst, R., Wolf, D., Baldus, C. D. Thiede, C. (2018). Measurable residual disease-guided treatment with azacitidine to prevent haematological relapse in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia (RELAZA2): an open-label, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 19(12), 1668-1679. doi:10.1016/s1470-2045(18)30580-1.