320-67-2 / 氮雜胞苷的說明書

背景及概述^[1][2]

氮雜胞苷(azacytidine)的化學名為1-(pD-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(IH)-酮，是由美國SuperGen公司開發的DNA甲基轉移酶抑制劑。該藥于2004年在美國首次上市，商品名為Vidaza，臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征。其作用機制是氮雜胞苷經磷酸化后結合到DNA分子上，DNA甲基轉移酶錯誤地識別氮雜胞苷，發生甲基化反應，形成共價結合產物，DNA甲基轉移酶的活性被抑制并發生降解，引起腫瘤組織中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢復表達從而抑制腫瘤細胞。氮雜胞苷是第一個開發成功的DNA甲基轉移酶抑制劑，也是第一個基于腫瘤表基因異常開發的新型抗腫瘤藥物。

藥理作用^[2]

阿扎胞苷（氮雜胞苷）為胞苷的5一氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物(hypomethylatingagents)的表觀遺傳學(epigenetic)抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調控正常細胞生長、分化和凋亡的關鍵基因失活，與腫瘤的發生和發展有關。阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。

阿扎胞苷（氮雜胞苷）為DNA甲基轉移酶抑制劑，其在最大抑制DNA甲基化的濃度時并不會顯著抑制DNA合成。低甲基化可以恢復被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷（氮雜胞苷）相對不敏感

適應癥^[3]

用于乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌。小兒急性淋巴細胞性白血病和急性粒細胞性白血病。據報道，本品可用于治療β-地中海貧血，可減輕癥狀。

臨床研究^[2]

1. I、II期臨床研究

在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷（氮雜胞苷）藥動學、有效性和安全性的I、II期臨床研究。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續7d每天經皮下或靜脈內給藥阿扎胞苷（氮雜胞苷）75mg／m的治療。阿扎胞苷（氮雜胞苷）靜脈內給藥后的最高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7倍，血漿藥時曲線下面積則兩種給藥方式相當。阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥后的生物利用度為91.1％，表明其皮下給藥后幾乎被完全吸收。

阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療的血液學改善率和血液學有效率分別為54.9％(28／51例)和28.3％(15／53例)，且在兩種給藥途徑問無差異。阿扎胞苷（氮雜胞苷）總體上可被El本MDS患者很好耐受，其在≥20％患者中發生的不良反應包括血液學毒性、腸胃道事件和一般性不適(如虛弱)，在≥50％患者中發生的3～4級不良反應均為血液學毒性。

研究者的結論是，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療可預防或推遲同種基因HSCT后MDS或AML患者的血液學復發時間且安全性可控。

2.III期臨床研究

AzA一001是迄今針對高風險MDS患者所進行的規最大的國際性、隨機III期臨床研究“。對照組患者接受常規支持療法(CCR)，包括最佳支持照料(BSC)、低劑量阿糖胞苷(LDAC)和高強度化療(IC)這3種最常見的高風險MDS治療方法。人組患者在人口統計指標、病情癥狀和FAB分類亞型方面都具有代表性，所選用的3種最常見CCR(BSC、LDAC和IC)的比例符合臨床實際情況。

358例患者隨機接受阿扎胞苷（氮雜胞苷）(179例)或CCR(179例)治療。在中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組患者的中位總生存期(OS)為24.5個月，CCR組為15.0個月。Kaplan.Meier法測算，生存期達到2年的患者比例阿扎胞苷（氮雜胞苷）組為50.8％，CCR組為26.2％。與CCR相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療的生存益處從完成3個療程后起就開始顯現。

研究者的結論是，在低骨髓胚細胞數(占骨髓細胞總數的20％～30％)AML患者中，與CCR相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）治療可顯著延長OS并顯著改善患者的多項疾病指標。

藥代動力學^[2]

為了測定阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥的絕對生物利用度并比較阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑皮下和靜脈內給藥后的藥動學性質，6例MSD患者根據交叉設計隨機接受阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑75mg／m皮下或經10min靜脈內輸注給藥，兩種給藥方式間隔最短7d、最長28d。

研究表明，與靜脈內輸注給藥相比，阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥呈現很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷（氮雜胞苷）水平計算，阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下給藥的絕對生物利用度為89％(70％～112％)。阿扎胞苷（氮雜胞苷）皮下和靜脈內輸注給藥的中位半衰期分別為(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷（氮雜胞苷）單劑75mg／m2給藥一般都可被很好耐受。

用法用量^[3]

粉針劑：0.05g，0.1g。

靜脈注射：每次1.0～2.2mg/kg。每日1次。

制備^[4]

1）中間體2的制備

向2L三口瓶中加入HMDS(968g，6mol)、5-氮雜胞啼陡(1，250g，2.23mol)、硫酸銨(25g，0.19mol)，加熱至130?140°C回流24h，體系變為澄清溶液，反應結束。減壓蒸除剩余HMDS，分次加入乙腈5L，將中間體2轉移至10L三口瓶中，得中間體2的乙腈溶液，不經純化直接用于下一步的反應。

2）中間體4的合成

N2保護下，向上述中間體2的乙腈溶液中加入2，3，5-0-三苯甲酰基-D-呋喃核糖（3，828g，1.78mol)和N，0-雙三甲硅基乙酰胺（912g，4.46mol)，升溫至50°C攪拌反應1h。將反應液降溫至0?5丈，緩慢滴加BF3•Et20(3.17kg，22.3mol)，加完后繼續0?5T反應24h。反應完畢后于0?5°C攪拌下滴加飽和NaHC03溶液(4.6L)淬滅反應，靜置0.5h，抽濾，濾餅用CH2C12(3L)洗，分出有機層，水層用CH2C12(5Lx3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(5Lx1)洗滌，750g無水硫酸鎂干燥過夜。過濾除去硫酸鎂，濾餅用二氯甲烷洗，濃縮至干，得775g中間體4，收率78.2%。

3）阿扎胞苷（氮雜胞苷）的制備

N2保護下，將制得的中間體4(775g，1.39mol)溶于無水甲醇（7L)中，加入甲醇鈉（17.8g，0.33mol)，溶液逐漸渾濁，析出固體，室溫攪拌過夜。抽濾，濾餅用無水甲醇（2Lx2)洗滌Q50T真空干燥，得阿扎胞苷（286g，1.17mol)，收率84.2%。

主要參考資料

[1] 氮雜胞苷的合成工藝研究

[2] 抗腫瘤藥阿扎胞苷（氮雜胞苷）

[3] 實用處方及非處方藥物大全

[4] 阿扎胞苷（氮雜胞苷）的高立體選擇性合成研究