33089-15-5 / 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈的制備

背景及概述

嘧啶是一類非常重要的雜環化合物，廣泛應用于醫藥、農藥領域。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年來，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式獨特等優點，因此其分子設計、合成與生物活性研究仍然是雜環化合物研究中的一個十分活躍的領域。嘧啶衍生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑并應用于治療癌癥。4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈，中文別名：2-甲硫基-4-氯-5-氰基嘧啶，英文名稱： 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile，CAS號：33089-15-5，分子式：C6H4ClN3S，分子量：185.634，密度：1.459 g/cm3，沸點：340.747ºC at 760 mmHg，是一種有機中間體。有文獻報道4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可用于制備甾體類抗雄激素化合物，經藥理實驗證明該類化合物具有良好的抗前列腺癌活性。

制備

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯水解，再經氰化反應制備得到。關于4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈合成的報道較少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素為原料，經環合、取代、水解四步反應，合成了目標化合物，此路線操作簡單，但反應收率較低。本研究經過多次試驗，對4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈的合成路線進行改進和優化，提高了反應收率，更適合于工業化生產[1]。反應式見下圖：

圖1 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈制備反應式圖

步驟一、

向干凈的20L反應瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，攪拌均勻后。取固體氫氧化鈉1.8kg，加入體系中攪拌30min.，至完全溶解。冰浴降溫至25度以下，加入S-甲基異硫脲硫酸鹽3.2kg，基本不放熱，呈白色渾濁液。加畢，攪拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放熱，保溫30℃以下，后面基本不放熱，可加快滴加速度。滴完，升溫至65-70℃反應1.5h。反應液趁熱緩慢倒入10kg冰水中，攪拌20min。處理液離心機離心，得濕品4.6kg。70-75℃鼓風干燥，至恒重。得類白色固體3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。

向干凈的20L反應瓶中，加入上述類白色固體3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈渾濁液。室溫滴加氯化亞砜1200g，滴加前1/2放熱，后面基本不放熱，可加快滴。滴完，30℃下攪拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反應液中。開啟加熱，緩慢加熱至60℃左右，大量氣體生成，保溫55-60℃攪拌30min.。加熱至65℃左右，反應液由渾濁逐漸變為黃色澄清液。反應1h，TLC檢測原料反應完。反應液降至室溫，分批緩慢倒入5kg冰水中，會放熱，最好不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有機相，用飽和碳酸鈉溶液調pH至8，分液，收集有機相；依次用2L水，2L飽和氯化鈉溶液洗滌。100g活性炭室溫脫色30min.，過濾。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干，再加2L石油醚，15-20℃攪拌1h，析出固體。抽濾，濾餅用600ml石油醚淋洗。紅外燈烘干，得白色固體即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。

步驟二、

將2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml無水乙醇中，加入NaOH固體0.68g，水10ml，升溫至 回流。1h后TLC顯示反應完全。旋干乙醇，用6N HCl調PH至3，有大量固體析出。抽濾可得白色晶體1.69g，收率91.8％。

步驟三、

在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氫呋喃80 mL和水30 mL，攪拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室溫攪拌2h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提雜，水層用稀鹽酸調pH=2,析出白色固體,減壓過濾得產品 27.2 g，收率89.1 %。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201910137484.7 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法