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與常用鎮(zhèn)靜藥丙泊酚相比，依托咪酯同樣起效迅速，鎮(zhèn)靜作用確切可靠，但對呼吸以及循環(huán)系統(tǒng)影響更小，已作為其替代藥物，單次給藥，用于危重癥、高齡患者的麻醉誘導(dǎo)。依托咪酯長時間持續(xù)靜脈輸注同樣有很高的臨床需要，但相關(guān)文獻(xiàn)較少且存在爭議。本文就此問題做一綜述。
依托咪酯是咪唑類衍生的非巴比妥類短效靜脈麻醉藥。依托咪酯分布模型符合三室藥物分布模型，分布的容積為2.2－4.5L/kg。因其與血清蛋白結(jié)合力較高，藥物代謝快，隨著持續(xù)輸注，時量相關(guān)半衰期無明顯延長，不僅適合誘導(dǎo)時單次用藥，同樣適合術(shù)中維持。靜脈麻醉藥作用位點(diǎn)一般都是和γ－氨基丁酸相關(guān)，依托咪酯分子作用機(jī)制的重要靶點(diǎn)是GABA-A受體。
Forman在實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的依托咪酯，對GABA-A受體的作用方式也不同。常用劑量的依托咪酯類似于GABA-A的受體激動劑，突觸后抑制電流的衰減時間延長使得抑制的時間變長，同時也活化了突觸外GABA受體。過大劑量的依托咪酯則直接作用于GABA-A受體，類似于GABA的變構(gòu)激活劑。研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯不但作用于GABA受體，還可作用于α－2β腎上腺素能受體，從而引起血管收縮而保持血流動力學(xué)穩(wěn)定。
2.1 皮質(zhì)醇的抑制
因1983年Ledingham和Watt在研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，從而引起了大家的關(guān)注。依托咪酯通過影響11－β－羥化酶和17－α－羥化酶的活性，使得11－脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的量減少，11－脫氧皮質(zhì)醇增多，醛固酮減少，促腎上腺皮質(zhì)激素增多，引起了暫時性腎上腺功能不全。同樣Absalon等認(rèn)為對于危重患者而言，給予少量依托咪酯仍對皮質(zhì)醇的合成有較大影響，影響持續(xù)時間超過24h。Schenarts等也發(fā)現(xiàn)對急診患者使用0.3mg/kg的依托咪酯誘導(dǎo)后行氣管插管，對皮質(zhì)醇合成的影響時間超過12h。
Sunshine等的研究顯示，排除年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等因素，使用依托咪酯的危重患者死亡率與應(yīng)用其他麻醉誘導(dǎo)藥相比明顯增高。但近幾年的研究結(jié)果表明：在合理應(yīng)用安全劑量范圍內(nèi)，單次或（和）持續(xù)輸注依托咪酯后，血漿內(nèi)的皮質(zhì)醇雖均較用藥前有明顯下降，但未達(dá)到正常低值；部分患者手術(shù)后24h以內(nèi)可以恢復(fù)到手術(shù)前皮質(zhì)醇濃度，大多患者手術(shù)后48h內(nèi)可恢復(fù)到正常值，即使是處于危重狀態(tài)的病人，皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常也不超過49h，與危重病人死亡率升高無明顯聯(lián)系。
對于持續(xù)輸注依托咪酯的時長，柴林等在老年病人中發(fā)現(xiàn)，對于手術(shù)前皮質(zhì)醇濃度正常的老年病人持續(xù)輸注依托咪酯4h，病人手術(shù)中各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，并未發(fā)生其他不良反應(yīng)。李優(yōu)春的研究也顯示：應(yīng)用依托咪酯只是暫時性抑制腎上腺皮質(zhì)功能，4h內(nèi)的持續(xù)輸注是安全合理的。在急重癥及處于休克狀態(tài)的病人中，一般腎上腺皮質(zhì)功能較差，慎用依托咪酯，或者適量補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素以防止皮質(zhì)醇抑制的出現(xiàn)。對于依托咪酯引起的皮質(zhì)醇抑制，可以減少應(yīng)激過度導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同樣對于高皮質(zhì)醇血癥患者而言，長時間輸注依托咪酯可以控制皮質(zhì)醇水平，所以對庫欣綜合征有治療效果。
2.2 蘇醒延遲
依托咪酯持續(xù)輸注的另一爭議是蘇醒及拔管時間是否會延長。劉驥等的研究顯示：在鎮(zhèn)靜深度一致的前提下，靶控依托咪酯的蘇醒時間長于丙泊酚組。同樣，何欣等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌手術(shù)患者進(jìn)行依托咪酯靶控輸注時，蘇醒時間長于靶控丙泊酚組。季書彪發(fā)現(xiàn)，隨著依托咪酯用量的增加，呼吸恢復(fù)時間、睜眼時間、拔管時間進(jìn)行性延長。其對蘇醒時間延長的解釋是，依托咪酯的應(yīng)用量逐漸增大，致使GABA受體脫敏感，從而突觸間隙的GABA含量逐漸增高，使得對神經(jīng)阻滯的時間延長，最終皮層下脫抑制。而另一部分臨床研究，例如李巖在顱內(nèi)動脈瘤介入手術(shù)中表明，靶控輸注丙泊酚和依托咪酯在蘇醒時間上無差異性。
在李軍祥對普外科患者的研究中顯示：兩組患者蘇醒時間無差異，拔管時間依托咪酯組長于丙泊酚組，主要因?yàn)橐劳羞漉ヒ鹦g(shù)后不良反應(yīng)如肌震顫等，出于安全考慮，延長拔管時間。同樣應(yīng)用依托咪酯進(jìn)行靶控輸注，在婦科腹腔鏡手術(shù)麻醉效果中顯示，與丙泊酚組相比，肌肉顫動發(fā)生率高，這印證了拔管時間延長的原因。
2.3 其他不良反應(yīng)
依托咪酯無鎮(zhèn)痛作用，易術(shù)后躁動。大劑量快速注射易引起肌陣攣以及術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，需進(jìn)行提前預(yù)防。Brock等發(fā)現(xiàn)80mg利多卡因可以緩解依托咪酯注射引起的注射痛，有效率達(dá)95%。同樣40mg利多卡因也可減少肌陣攣。對于肌陣攣的預(yù)防，臨床有很多選擇，如右美托咪定、阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、硫酸鎂、肌肉松弛劑和地佐辛等。但Sedighinejad A的研究表明，在誘導(dǎo)前靜脈注射依托咪酯0.03mg/kg可以有效降低與依托咪酯相關(guān)的肌陣攣的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。這種藥物被推薦作為預(yù)用藥，因?yàn)樗c較少的副作用相關(guān)。對于惡心、嘔吐的解決，要進(jìn)行術(shù)后早期鎮(zhèn)吐治療。
因依托咪酯存在爭議，科學(xué)家們開始對依托咪酯衍生物進(jìn)行研究，例如衍生物MOC-carbon-etomidate，它直接作用于GABA-A受體，所以具有更強(qiáng)的催眠和鎮(zhèn)靜效果，仍保留了依托咪酯的穩(wěn)定血流動力學(xué)優(yōu)勢，目前研究并未發(fā)現(xiàn)對腎上腺功有能抑制作用，但仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。
依托咪酯麻醉的優(yōu)勢是，起效迅速，誘導(dǎo)期血壓心率平穩(wěn)，后續(xù)持續(xù)靶控輸注，鎮(zhèn)靜效果可控，血流動力學(xué)穩(wěn)定，呼吸系統(tǒng)抑制輕，蘇醒較快，不良反應(yīng)較少且可有效預(yù)防及治療，可以安全的應(yīng)用于臨床麻醉。過早的認(rèn)定依托咪酯持續(xù)輸注會引起腎上腺皮質(zhì)功能抑制、蘇醒延遲是不恰當(dāng)?shù)摹Ｆ溆糜?h以內(nèi)手術(shù)，術(shù)前無腎上腺功能障礙患者是安全的。