33184-16-6/5-氟-2-甲基苯甲酸的應用

概述

【英文名稱】5-Fluoro-2-methylbenzoic acid

【分子式】C8H7FO2

【分子量】154.138

【CA登錄號】33184-16-6

【物理性質】白色至淡黃色晶體粉末，密度：1.3±0.1 g/cm3；沸點：262.1±20.0 °C at 760 mmHg；閃點：112.3±21.8 °C；熔點：130-132°C。折射率：1.533。

【制備和商品】國內外試劑公司均有銷售。

【注意事項】吸入、皮膚接觸和吞食有害。 本產品只能由具有適當資格的人員處理或在其密切監督下處理。在處理和使用具有潛在危險的化學品時，誰應該考慮到火災，儲存在密閉容器中。

應用

一種醫學中間體。如可以作為Rucaparib，首個進入臨床實驗的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP） 抑制劑的合成原料[1]。后者是輝瑞醫藥開發的一種有效的抗腫瘤藥品。也用于制備作為大麻素受體配體的新型亞氨基噻唑衍生物[2-4]。也是一種重要的電子化學品光引發劑的原料。

圖1：采用5-氟-2-甲基苯甲酸作為第一步反應物合成抗癌藥物Rucaparib的步驟[1]

制備

目前，關于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下幾種：（1）Johansson等人在強堿性條件下直接加熱水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸。方法簡單，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路線比較復雜，成本較高[5]。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過格式反應，得到鎂鹽，再與干冰反應得到5-氟-2-甲基苯甲酸[6]。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過低溫下（-78℃）與丁基鋰發生鋰化反應，再與干冰反應得到5-氟-2-甲基苯甲酸[7]。這兩種方法反應條件都比較苛刻，要求無水無氧下反應，鋰化反應還要求超低溫操作，不利于工業化放大生產。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比較復雜，成本較高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸為原料，與仲丁基鋰或叔丁基鋰直接發生拔氫反應，得到鋰鹽，再與碘甲烷發生置換反應，得到5-氟-2-甲基苯甲酸[8]。這類反應不僅反應條件苛刻，而且異構體較多，精制麻煩，收率較低。

參考文獻：

[1] 耿元碩, 胡珀, 王欣,等. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑Rucaparib的合成研究[J]. 精細化工中間體, 2012, 42(005):48-52.

[2] Hardy, J., et al.: Science, 297, 353 (2002).

[3] Mathis, C., et al.: J. Med. Chem., 46, 2740 (2003).

[4] Zeng, F., et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3015 (2006).

[5] WO2004110344，2004.12.23

[6] US6342504,2002.01.29

[7] WO2004050651,2004.06.15

[8] Journal of Organic Chemistry,70(4)，1501-1504;2005