336191-15-2/8-芐基-2,8-二氮雜-螺[4,5]葵烷的制備

背景及概述^[1]

8-芐基-2,8-二氮雜-螺[4,5]葵烷是一種醫藥中間體，有文獻報道其可以用于制備化合物2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，該化合物是一種ATX抑制劑，其能夠與ATX結合并抑制ATX的活性。

制備^[1]

(1)2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)乙酸甲酯的制備

將4-芐基哌啶酮(3.79g,20mmol)和甲氧甲酰基亞甲基三苯基膦(8.03g，24mmol)溶于甲苯(50mL)中，加熱回流反應過夜。待反應液冷卻，旋干，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淡黃色油狀物3.18g，收率：65％。表征數據為：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),5.66(s,1H),3.70(s,3H),3.54(s,2H),3.01(m,2H),2.54(m,4H),2.35(m,2H)。

(2)2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的制備

將2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)乙酸乙酯(3.18g,13.0mmol)溶于THF(60mL)，加入硝基甲烷(1.41mL,26.0mmol)和1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(13mL)，加熱回流反應過夜。待反應液冷至室溫，旋干，經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得無色油狀物3.6g，收率：91％。表征數據為：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),4.74(s,2H),3.71(s,3H),3.54(s,2H),2.60(s,2H),2.49(m,4H),1.73(m,4H)。

(3)8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮的制備

將2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(3.6g,11.7mmol)溶于THF(50mL)和水(20mL)中，加入鐵粉(6.5g,117mmol)和氯化銨(1.26g,23.5mol)，75℃反應6小時。待反應液冷至室溫，硅藻土過濾，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，經石油醚打漿得1.6g白色固體，收率：56％。表征數據為：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.32-7.26(m,5H),6.11(s,1H),3.51(s,2H),3.19(s,2H),2.42(m,4H),2.21(s,2H),1.69(m,4H)。

(4) 8-芐基-2,8-二氮雜-螺[4,5]葵烷的制備

將四氫鋰鋁(0.56g,14.7mmol)懸浮于THF(15mL)中，冷卻至0℃，滴加8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮(1.3g,4.1mmol)的THF(15mL)溶液，于60℃加熱反應6小時。待反應液冷至室溫，滴加水(0.6mL)淬滅反應，再滴加15％NaOH(0.6mL)，攪拌10分鐘后，加入無水硫酸鈉(10g)，繼續攪拌15分鐘后，硅藻土過濾，旋干得淡黃色油狀物1.2g。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810903939.7ATX抑制劑及其制備方法和應用