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雷公藤紅素 (Celastrol) 是來源于衛矛科植物雷公藤 (TripterygiamWilfordilHook.f.)的天然木栓烷型五環三萜，具有抗炎、抗腫瘤、抗代謝性紊亂等多種藥理活性。雷公藤紅素作為具成藥潛力的明星分子近年來備受關注。課題組首先撰寫綜述系統整理了Celastrol在各種代謝性疾病和并發癥中的作用機制及其治療特性、局限性，并進一步展望了針對Celastrol臨床應用的潛在研究策略。Celastrol在細胞/動物模型中均可改善代謝疾病的癥狀，尤其是肥胖和糖尿病，但是關鍵的藥理機制仍然不清楚，甚至有爭議。第一部分總結了Celastrol治療肥胖癥（圖1）和糖尿病（圖2）密切相關的細胞信號通路。第二部分概述了CEL治療其他主要代謝性疾病相關的靶點和通路，包括動脈粥樣硬化、膽汁淤積、骨質疏松癥等，并首次匯總成表格和展示圖譜（圖3）。最后還總結了雷公藤紅素臨床應用的局限性，并對其未來研究新策略進行展望。
圖1：雷公藤紅素（CEL）治療肥胖癥的靶點和途徑。
圖2：雷公藤紅素（CEL）治療糖尿病的靶點和途徑。
圖3：CEL治療各種代謝性疾病和并發癥的作用部位和信號通路的總圖
在此基礎上，為了進一步加深對Celastrol治療代謝疾病肥胖作用機制的理解，課題組隨后構建肥胖小鼠模型，研究了Celastrol對其腸道微生物以及血清代謝組的影響（圖4）。首先在高脂飲食老鼠模型上再次確認Celastrol的顯著效果和表型變化，并測定比較了一些典型和代謝相關的指標，如脂質代謝、血液葡萄糖穩態和細胞因子等。然后，課題組對糞便進行了宏基因組測序以獲得Celasterol治療前后腸道微生物改變的高分辨率輪廓（圖5）。同時，通過LC - MS偽靶向代謝組學分析揭示celastrol治療前后糞便和血清代謝產物的差異（圖6）。最后，通過硅雙向中介分析，鑒定了介導表型增強和Celasterol相關腸道微生物變化的關鍵血清代謝物（圖7）。
圖4：血清代謝組介導Celastrol誘導的腸道微生物改變的抗肥胖作用
圖5：Celastrol可恢復HFD誘導的腸道失調
圖6：Celastrol可緩解HFD相關的代謝異常
圖7：雙向介導分析表明，Celastrol的抗肥胖作用由調節代謝物介導
此外，課題組還圍繞雷公藤紅素及其衍生物靶向抑制STAT3抗結直腸癌的作用與機制開展探索研究。首先合成了一系列雷公藤紅素衍生物，進行腫瘤細胞毒活性體外篩選，然后重點探討了活性衍生物4m對結直腸癌HCT-116細胞中STAT3以及上下游相關基因的作用，通過流式細胞儀檢測凋亡與周期，發現4m能夠增加細胞凋亡率，阻滯細胞合成期的發生。SPR法測定其與人源STAT3重組蛋白的親和力，分子對接方法預測結合位點，并在患者來源的結直腸腫瘤類器官（Colorectal Cancer Organoid）模型中做進一步抗癌活性驗證（圖8），為其開發成潛在的抗癌藥提供依據。
圖8：雷公藤紅素衍生物靶向抑制STAT3抗結直腸癌的作用研究
綜上，課題組針對雷公藤紅素開展了一系列藥學相關研究，已發表SCI論文3篇，并正在申報相關專利，為基于雷公藤紅素及衍生物的新藥開發奠定了基礎。課題主要完成人：許少華副教授、許文副教授、范勇博士、徐偉教授、研究生陳海蘭、范若蘭等；合作單位包括中國中醫科學院楊洪軍研究員、李賢煜副研究員以及南京市中醫院樊志敏主任醫師等；特別致謝湖州師范學院葛海霞教授、波士頓學院何巍燊以及中藥科大學盧帥副教授。
1.2020年福建省自然科學基金—基于STAT3靶點抑制的雷公藤紅素衍生物抗類風濕性關節炎活性評價與機制研究（編號：2020J05062）
2.2019年福建省教育廳中青年教師教育科研項目—雷公藤紅素的生物轉化及其抗RA活性評價（編號：JAT190240）
3. Xu SH#, Fan RL#, Wang L#, et al. Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potent antitumor agents with STAT3 inhibition [J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2022, 37(1): 236-251. （IF=5.051, JCR Q1區）
4. Xu SH#, Lyu LW#, Zhu HC#,et al. Serum metabolome mediates the antiobesity effect of celastrol-induced gut microbial alterations [J]. Journal of Proteome Research. 2021, 20(10): 4840-4851. （IF=4.466, JCR Q1區）
5. Xu SH#, Feng YQ#, He WS,et al.Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects [J]. Pharmacological Research, 2021, 167: 105572. （IF=7.658, JCR Q1區）
6. 陳海蘭,許少華,徐偉,沙玫.雷公藤紅素藥理活性與結構修飾研究進展[J].藥學研究,2020,39(12):722-732.