34157-83-0 / 雷公藤紅素的藥理作用及合成路線

背景及概述^[1][2]

雷公藤紅素為三萜類化合物，又叫南蛇藤素，是一種紅色針狀晶體，主要存在于矛科雷公藤屬及南蛇藤屬植物中，是治療類風濕病雷公藤片、雷公藤多苷片等制劑的主要有效成分之一。雷公藤紅素主要來源于中藥雷公藤的根皮，是一種具有多種生物活性的天然產物，具有很強的抗氧化作用，有抗癌癥新生血管生成作用，有抗風濕作用和殺精子作用等。

雷公藤紅素中的A環的C2和B環的C6容易發生親電反應，可以與半胱氨酸殘基的巰基形成邁爾克加成共價產物，可能是雷公藤紅素能影響很多蛋白質功能的一個重要原因。分子靶點會影響IKK和NF-κB信號通路的功能，作為NF-κB的一種高效抑制劑，紅素的藥用潛力十分巨大，它既可以單獨用藥又可以與其他藥物聯合用藥，用于治療各種炎癥性疾病和癌癥，提高患者的生活質量。同時，紅素作為一種蛋白酶體抑制劑，可堪稱為一種天然抗腫瘤藥物，有望成為繼紫杉醇之后又一高效低毒的抗腫瘤植物藥。藥用紅素的另外一個潛在應用是它能誘導熱休克反應，伴侶蛋白的小分子誘導劑被認為是治療細胞蛋白內穩態失衡的潛在藥物。

藥理作用^[1][2][3]

1.抗炎及免疫抑制作用

雷公藤紅素在試管內能降低LPS誘導的小鼠腹腔巨噬細胞外和細胞內白細胞介素-1（IL-1）的活性，也能抑制ConA誘導的小鼠脾細胞產生白細胞介素-2（IL-2），雷公藤紅素由于抑制了IL-1和IL-2的產生，進而影響免疫細胞的分化、成熟，使細胞免疫和體液免疫反應均受抑制，這種抑制效應可能是雷公藤紅素治療某些免疫性疾病有效的機制之一?；ぜ毎顷P節腔前列腺素（PGE₂）的重要來源，對關節損傷有重要影響，雷公藤紅素能明顯抑制滑膜細胞在A23187刺激下產生PGE₂，該結果與藥物對巨噬細胞釋放PGE₂的作用類似，雷公藤紅素的抗炎作用，特別是減輕關節炎局部炎癥反應，可能與其對巨噬細胞和滑膜細胞釋放PGE₂的雙重抑制作用有關。

2.對狼瘡性腎炎腎小球硬化的防治作用

雷公藤紅素可顯著減少狼瘡小鼠24h尿蛋白量、抑制血清抗dsDNA抗體的產生，可能是由于雷公藤紅素直接抑制B細胞產生包括抗dsDNA抗體在內的多種自身抗體，由此控制了自身免疫反應，使免疫復合物在腎小球的沉積減少，維持了腎小球濾過膜的正常透過性從而使蛋白尿減少，有助于腎纖維化的防治。另外，雷公藤紅素可能通過降低腎臟局部細胞因子TGF-β₁ mRNA水平、上調基質金屬蛋白酶（MMP-2）而下調其抑制劑TIMP-2等途徑，抑制腎組織I、IV型膠原等細胞外基質成分的合成，并促進其降解，從而顯著改善BWF1小鼠腎臟的病理改變，減輕臨床癥狀。提高存活率，這種作用尤以在蛋白尿發生前用藥更顯著，提示早期治療具有重要意義。

3.誘導細胞凋亡

雷公藤紅素可以引起HMC-1細胞凋亡，凋亡率隨藥物濃度的增加及作用時間的延長而遞增，促進G₁期細胞進入S期，使S期細胞比例升高，隨后凋亡率升高，S期細胞下降，凋亡的發生與其上調促進凋亡基因bax、c-myc和下調抑制凋亡基因bcl-2的表達有關。

4.抗腫瘤作用

誘導腫瘤細胞凋亡可能是雷公藤紅素抗腫瘤的主要作用，研究表明雷公藤紅素能明顯抑制SHG-44裸鼠移植瘤生長，其機制可能是下調bFGF的蛋白表達，抑制腫瘤血管生成，下調周期蛋白DI、PCNA的蛋白表達，對腫瘤細胞周期進行調控。雷公藤紅素還能夠明顯抑制視網膜母細胞瘤Y79細胞的生長，誘導Y79細胞凋亡。

合成路線^[4][5]

合成路線1：從雷公藤中提取

取雷公藤根粉碎，加入5-7倍量85%-90%乙醇回流提取2~3次，提取液加活性炭脫色，脫色液回收乙醇至醇濃度55%-65%，放置沉淀，沉淀物濾出，用5-7倍量堿性醇溶液溶解，濾除不溶物，調節pH 3~5，放置沉淀，濾出沉淀，再用3-5倍量堿性醇溶解，濾過調節pH中性放置沉淀，濾出沉淀，乙酸乙酯回流溶解，過濾，放置結晶，結晶物濾出，再用90~95%乙醇回流溶解加活性炭脫色，脫色液保溫結晶，結晶物干燥即得雷公藤紅素純品。

合成路徑2：從苦瓜中提取

將苦瓜粉碎后利用乙醇進行回流提取獲得濃縮液，將濃縮液與硅膠進行混合拌勻后獲得顆粒原料，再向利用二氯甲烷-甲醇溶液制備好的分離柱中加入顆粒原料，再利用洗脫劑進行梯度洗脫，收集洗脫液，脫水減壓濃縮后洗滌干燥獲得雷公藤紅素。該方法獲得的產物純度很高，可達98%以上。

藥代動力學^[6]

大鼠ig雷公藤紅素的血藥濃度-時間曲線中可見較為明顯的雙峰現象，提示可能存在肝腸循環、胃腸循環、多部位吸收等。由于大鼠并無膽囊，即便存在肝腸循環，其影響也較小，因此可能有胃腸循環或藥物多部位吸收等現象的存在。將SD大鼠分別iv雷公藤紅素100 μg/kg、ig雷公藤紅素1 000 μg/kg及ig雷公藤片（相當于534 μg/kg雷公藤紅素），于不同時間段測定雷公藤紅素的血漿藥物濃度，發現雷公藤紅素口服的生物利用度差，而將其制成雷公藤片時，絕對生物利用度從17.06%顯著提高為94.19%。此外，在性別差異上，雷公藤紅素在雌性大鼠體內的吸收要優于雄性大鼠。

主要參考資料

[1] 丁海鵬, 李相鵬, 張偉, 等. 雷公藤紅素藥理作用分子靶點的研究進展[J]. 中國藥理學與毒理學雜志, 2012, 26(4): 570-576.

[2] 陳銘祥, 馮玉靜, 王定勇, 等. 雷公藤紅素的研究進展[J]. 中成藥, 2010, 32(3): 473-476.

[3] 夏玲紅, 崔嵐. 雷公藤紅素的藥理作用研究進展[J]. 醫藥導報, 2009, 28(6): 730-732.

[4] 李法慶，劉東鋒，一種雷公藤紅素的制備方法，CN 201110026191，申請日2011-01-25

[5] 汪國興，武婷，高鳳鳴，一種從苦瓜中提取雷公藤紅素的方法，CN 201610615273，申請日2016-07-29

[6] 林君容, 林兵, 宋洪濤. 雷公藤甲素與雷公藤紅素的體內藥動學研究進展[J]. 中草藥, 2016, 47(3): 528-532.