3424-98-4 / 替比夫定可作為合并腎臟損傷乙肝患者的治療藥物

慢性乙型肝炎（CHB）患者發生腎臟損傷的風險較普通人群高[1]。核苷（酸）類似物中部分藥物存在腎臟損傷的風險，其中以阿德福韋酯（ADV）最為突出。在“中華醫學會肝病學分會2016 年全國肝病學術年會”上，與會的臨床醫生已經開始高度關注此方面問題的解決，會議投稿的多項研究探討了CHB相關腎臟損傷的機制、評估和治療。替比夫定是目前已知唯一可改善腎臟濾過功能的核苷（酸）類似物，基于大量循證醫學證據，已被我國新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》推薦作為合并腎臟損傷CHB患者的首選治療藥物之一[2]。

指南和共識推薦

我國新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》對存在腎臟損傷風險的CHB患者推薦使用恩替卡韋（ETV）或替比夫定（LdT）治療，已經存在腎臟疾病及其高危風險的CHB患者盡量避免應用ADV或替諾福韋酯（TDF）治療[2]。為了更好地指導臨床實踐，中華醫學會肝病學分會于2016年發表《伴有腎臟損傷及其高危風險的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專家共識》[3]，內容除了包括CHB患者腎臟損傷的流行病學、治療前評估、腎臟損傷高危因素和治療監測等之外，主要針對伴有腎臟損傷及其高危風險的各類患者給出了治療建議。其中，對于存在潛在腎臟損傷高危風險的初治CHB患者，建議優先選擇ETV或LdT抗病毒治療；初治CHB合并基線腎臟損傷[估算腎小球濾過率（eGFR）＜90 mL/（min?1.73m2）]的患者，推薦選用ETV 或LdT抗病毒治療；ADV或TDF經治CHB患者若出現eGFR＜90 mL/（min?1.73m2）或血磷、血鈣進行性下降，可根據患者GFR調整抗病毒藥物劑量，推薦換用LdT、ETV或聯合LdT治療。

替比夫定可改善腎臟濾過功能的臨床證據

應用LdT治療可顯著改善CHB患者的腎臟濾過功能。GLOBE研究表明，應用LdT治療2年時，基于MDRD計算公式，患者的eGFR平均值增加8.5%，對伴有腎臟損傷及其高危風險的亞組患者進行分析顯示，基線時eGFR為60～89 mL/（min?1.73m2）、年齡超過50歲、肝纖維化/肝硬化（Ishak纖維化評分5-6）以及失代償期肝硬化患者的eGFR分別增加17.2%、11.4%、7.2%和2.0%，延長治療可使改善的腎功能得到維持[4]。我國一項研究表明，應用LdT治療52周時，55例CHB患者的血清肌酐平均值較基線降低0.12 mg/dL，eGFR中位數較基線增加18.32 mL/（min?1.73m2），合并基線腎臟損傷[eGFR＜90 mL/（min?1.73m2）]患者中，92.31%（12/13）eGFR升高至＞90 mL/（min?1.73m2）[5]。我國另外一項研究納入275例CHB患者，平均隨訪23個月，與應用其他核苷（酸）類似物（NA）治療者相比，LdT治療患者的eGFR水平顯著升高[6]。我國臺灣最近完成的一項研究表明，CHB肝硬化患者應用LdT或ETV治療2年時，eGFR顯著增加（P值分別為0.003和0.012），而應用TDF治療患者的eGFR顯著降低（P=0.001）[7]。

應用LdT與其他NA聯合治療，也可以使CHB患者的腎臟濾過功能得到改善。我國一項回顧性研究評估了不同NA聯合治療對CHB患者腎功能的影響，應用LAM +ADV組聯合治療2年，患者eGFR水平較基線有顯著降低（P＜0.001）, ETV+ADV組患者也觀察到相似的結果（P= 0.012）；而在LdT+ADV組聯合治療2年，基于CKD-EPI公式和MDRD公式，患者eGFR水平較基線分別升高0.91 mL/（min?1.73m2）和2.12 mL/（min?1.73m2）（P=0.46）， 與未接受NA治療的患者水平相當[8]。韓國一項研究也表明，應用ADV+LdT聯合治療96周時，患者的eGFR較基線顯著增加，基線時eGFR為50～90 mL/（min?1.73m2）患者的變化最為顯著（P<0.001）[9]。因此，對于應用ADV治療所致的eGFR降低，可以考慮加用LdT進行挽救治療。

總之，應用LdT治療，可改善CHB患者腎臟濾過功能，對于基線時已經存在腎臟損傷或者處于腎臟損傷高風險的CHB患者，可以選擇應用LdT治療，對于應用ADV等其他NA治療過程中發生腎臟損傷的患者，也可以加用LdT聯合治療。

參考文獻

1.Cai J，Fan X，Mou L，et al. Association of reduced renalfunction with hepatitis B virus infection and elevated alanineaminotransferase. Clin J Am SocNephrol，2012, 7 (10):1561-1566

2.中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中國肝臟病雜志（電子版）, 2015; 7(3): 1-18.

3.中華醫學會肝病學分會. 伴有腎臟損傷及其高危風險的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療專家共識. 實用肝臟病雜志 2016; 19: 1-7.

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8.Qi X, Wang J, Chen L, et al. Impact of Nucleos(t)ide Analogue Combination Therapy on the Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients With Chronic Hepatitis B. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e646.

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