34841-06-0 / 3-溴-4-甲氧基苯甲醛的應用

背景及概述

3-溴-4-甲氧基苯甲醛是一種醫藥中間體，可用于制備異香蘭素和氯比普蘭。

應用 ^[1-2]

一、用于制備異香蘭素

異香蘭素別名異香蘭醛，亦稱異香莢蘭素，化學名3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，為白 色或淡黃色晶狀粉末或針狀結晶，熔點116～117℃，沸點179℃，具有香莢蘭豆香氣及濃郁 的奶香,是食品添加劑行業中不可缺少的重要原料，可作為香料、香精、食品及化妝品添加 劑，同時還用作植物生長調節劑及藥物中間體。CN201710330196.4提供一種原料價廉易得、各步產物收率高、操作 簡單以適于工業化生產的異香蘭素的合成新工藝。本發明所要解決的技術問題采用以下的技術方案來實現：一種異香蘭素的合成新工藝，以4-羥基苯甲醛為原料，先與溴素反應得到3-溴-4- 羥基苯甲醛，再與碘甲烷反應得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛，然后在氫氧化鈉與氯化亞銅作用 下經水解制得異香蘭素。

一種異香蘭素的合成新工藝，包括下列步驟：

(1)向反應容器中加入溶劑，再加入4-羥基苯甲醛，控制溫度滴加溴素，滴加完畢 后保溫反應，中控原料反應完全后停止反應，加水淬滅反應，經萃取、濃縮、重結晶得到3-溴-4-羥基苯甲醛；

(2)將3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應容器中，再投入溶劑和無機堿，控制溫度滴加碘甲烷，中控原料反應完全后濃縮反應液，將濃縮剩余物加入冰水中，析出固體，經重結晶得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛；

(3)將3-溴-4-甲氧基苯甲醛投入反應容器中，再投入30％液堿、催化劑和相轉移催化劑，控制反應溫度，中控原料反應完全后，過濾，調酸，析出固體，經重結晶得到產品異香蘭素。

具體合成路線如下：

二、用于制備一種PDE4抑制劑氯比普蘭

磷酸二酯酶4(PDE4)與中樞神經系統和免疫系統的功能有密切的關系，其抑制劑 被認為是作用于細胞內靶點的新抗炎藥和中樞神經系統候選藥物。第一代PDE4抑制劑如咯利普蘭具有很好的抗抑郁效果，導致其不能上市的原因是 抑制PDE4所帶來的惡心嘔吐等副反應。與第一代PDE4抑制劑相比，第二代PDE4抑制劑具有 更好的治療效果，但至今還沒有能避免嘔吐的PDE4抑制劑上市。CN201611164170.9公開了一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法，實驗證明，該方法的產率高達71％。本制備方法的合成路線為：

包括以下步驟：

(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料A，還原反應生成化合物B，即3-溴-4-甲氧基苯甲醇；

(2)將化合物B與間氯苯硼酸，在鈀鹽催化劑的催化下，進行Suzuki反應，生成化合物C；

(3)將化合物C用氯化試劑進行氯化，生成化合物D；

(4)將原料化合物A1與3,6-二氯噠嗪，加熱至回流反應，生成化合物A2；化合物A2與 醋酸鈉加熱回流反應，生成化合物A3；

(5)將化合物D和化合物A3在堿性條件下回流反應，生成目標產物E氯比普蘭。

本發明的制備方法相對于現有技術，具有以下優點：產率高達64-71％，較之前的合成方法產率提高42.2％-57.8％，且原料易得價廉，反應條件溫和，對設備要求低，可實現產業化生產。本發明為氯比普蘭的合成方法提供了一條高效易行的新途徑。

主要參考資料

[1] CN201710330196.4 一種異香蘭素的合成新工藝

[2] CN201611164170.9 一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法