3520-14-7/右旋四氫巴馬汀

背景及概述^[1][2]

四氫巴馬汀 ( dl-THP，tetrahydropalmatine) 又名延胡索乙素，四氫掌葉防已堿。四氫棕櫚堿，左旋體又稱顱通定，顱痛定，外觀為白色至淡黃色片狀結晶，無臭，味微苦，放置后色漸變深; 熔點為147 ～ 149 ℃，在氯仿中極易溶解，在乙醇和乙醚中微溶，在水中或堿中不溶。產品來源于罌粟科植物延胡索(元胡)塊莖，伏生紫堇的塊莖，小花黃堇的根，防己科植物千金藤的根及莖葉，黃葉地不容的塊根，蕓香科植物凸葉黃樹皮的樹皮。四氫巴馬汀是新中國成立以來，用現代科學技術研究中醫獲得成功的第一個神經系統藥物，已列入國家藥典和大學藥理學教本。近年來發現其具有多種藥理作用，已受到人們廣泛的關注，利用先進的提取與合成技術，使其成為一種有益于人類的環境友好型產品已成為我們研究的重點。研究表明，四氫巴馬汀具有兩種對映體，包括左旋四氫巴馬汀，(-)-THP，及右旋四氫巴馬汀，(+)-THP。

制備^[1]

一種以小檗堿為原料合成右旋四氫巴馬汀的方法，步驟如下：

(1) 鹽酸小檗堿開環得到去亞甲基鹽酸小檗堿；

(2) 去亞甲基鹽酸小檗堿甲氧基化得到鹽酸巴馬汀，

(3) 鹽酸巴馬汀消旋得到消旋巴馬汀，

(4) 消旋巴馬汀拆分得到左旋延胡索乙素和右旋延胡索乙素，右旋延胡索乙素消旋為鹽酸巴馬汀重復使用。

合成路線如下所示：

應用^[2][3]

研究表明，左旋四氫巴馬汀具有鎮痛、鎮靜、催眠及安定作用。其鎮痛作用弱于哌替啶，強于一般解熱鎮痛藥。在治療劑量下無呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果較好，對急性銳痛(如手術后疼痛，創傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。在產生鎮痛作用的同時，可引起鎮靜及催眠。但右旋巴馬汀無此作用。因此右旋巴馬汀一般用于制備左旋巴馬汀等。

此外，有研究表明右旋巴馬汀可用于制備一種治療豬腹瀉的藥物組合物。豬腹瀉是一種常見病，包括豬腹瀉、胃腸炎、痢疾。病灶反映有豬排便次數比正常 增多，大便稀薄，甚至如水狀，乳仔豬還有出現拉白痢、紅痢、黃痢，俗稱豬拉稀。病理變化主要有脾胃及大腸、小腸，是一種在養殖業上危害最大的全球性豬的常見疾病，嚴重影響畜牧業的發展。

另外，四氫巴馬汀具有兩種對映體，包括左旋四氫巴馬汀，(-)-THP，及右旋四氫巴馬汀，(+)-THP及消旋四氫巴馬汀THP）對P-gp功能有顯著的抑制作用，但本身并不是P-gp底物；能顯著提高抗腫瘤藥物阿霉素在耐藥腫瘤細胞中濃度，逆轉腫瘤細胞多藥耐藥，而對肝微粒體主要的藥物代謝酶無明顯的抑制及誘導作用。

主要參考資料

[1] CN201110039793.4四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應用

[2] CN201610974920.2一種以小檗堿為原料合成左旋延胡索乙素的方法

[3] CN201810101810.4左旋四氫巴馬汀粗品的純化方法

[4] CN201611208750.3一種治療豬腹瀉的藥物組合物