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在慢性腎功能衰竭治療中，殘余腎功能的重要性越來越受到重視，有關殘余腎損害機制的研究也倍受關注。慢性腎功能衰竭逐漸加重，主要病理基礎是腎臟固有細胞的凋亡和腎小管間質的纖維化。胍基丙酸被認為是致關重要的尿毒癥毒素之一。胍基丙酸可導致自身紅細胞溶血，是尿毒癥時紅細胞溶血增加的因素之一，被明確為尿毒癥毒素。其在正常人的血液中濃度較其他胍類毒素明顯偏低，約為 0.02μm ol/100 m L，腎衰時的血濃度相比正常顯著增高，在低蛋白飲食的尿毒癥患者血液中可以達到約 0.70μm ol/100 m L，非低蛋白飲食時可達到更高。
胍基丙酸是胍基復合物中唯一個既引起血液還原性谷胱甘肽濃度下降又使G-6-PD 活性下降的物質；是尿毒癥血漿中濃度最高的胍基復合物，其濃度與 BUN 相關。胍基丙酸在尿毒癥時顯著的抑制中性粒細胞的代謝，而使機體的免疫存在潛在的危害。胍基丙酸是一種肌酸類似物，存在于哺乳動物的血清、腦部、肝臟、腎臟和尿液中；該化合物可以提高胰島素敏感性以及選擇性，降低脂肪組織重量；能治療和預防新陳代謝紊亂、高血糖、高胰島素血、胰島素的不敏感、高血脂、血淀粉酶過多、肥胖等癥狀，因此對于它的合成工藝進行研究與完善，具有非常重要的意義。β-胍丙酸，也被稱為胍丙酸，β-胍丙酸或β-GPA，是一種膳食補充劑。β-胍丙酸是一種白色結晶性粉末，可溶于水(50mg/ml透明無色溶液)。對動物(大鼠、猴子、倉鼠)的研究表明，在非胰島素依賴型糖尿病動物模型中，酸性胍類衍生物如β-GPA可以改善高血糖。雖然β-GPA的口服可用性已被證實，但其基本攝取機制尚未被研究。
胍基丙酸的合成方法，這些合成方法中需要用單氰胺為原料，而單氰胺容易水解生成尿素或聚合生成雙氰胺，在合成胍基丙酸的過程中，容易發生副反應，從而導致胍基丙酸產品純度低、收率不理想。本研究以硫脲、 β- 丙氨酸為原料，通過親核取代、 胺的烷基化兩步反應來制備胍基丙酸，該工藝成本低，反應條件溫和，操作簡單，所得到的產品的純度好，總收率為 76.2%[1]。其合成反應式如下圖：
圖1 胍基丙酸合成反應式
S312-90 恒速攪拌器， SHB-Ш 循環水式真空泵；上海精密科學儀器有限公司 WRS-2A/2 型微機熔點儀；旋轉蒸發儀 R-1001N ；安捷倫 1200 液相色譜。
S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽的制備（ 3 ）
在裝有攪拌器、回流冷凝器和溫度計的 250 mL三口反應瓶中，加入硫脲（ 2 ）（ 19.0 g ， 0.25 mol ）、無水乙醇 100 mL ，開攪拌，升溫至 55 ℃~65 ℃ ，使原料全部溶解后，同溫下滴加溴乙烷（ 34.1 g ， 0.31 mol ），約 1 h 滴加完畢，滴畢，同溫下保溫反應 4~5 h ，反應完畢，蒸出乙醇和過量的溴乙烷至干，得淡黃色固體 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽 （ 3 ）（ 43.5 g ），含量 :98.2% ，收率 :92.4% ，此步產物直接用于下一步反應。
胍基丙酸的制備（ 1 ）
往上步所得 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽 （ 3 ）（ 43.5g ， 0.23 mol ）中加入水 100 mL ，攪拌使其全部溶解后，降溫 0~5 ℃ ，同溫下滴加 30% 氫氧化鈉溶液34 g （氫氧化鈉： 10 g, 0.25 mol ），滴加完畢，測整個體系的 pH 為 12~13 ，控制在 0 ℃~5 ℃ 滴入 β-丙氨酸溶液（ β- 丙氨酸 24.5 g （ 0.275 mol ），水 49 g ），滴加完畢，復測 pH 為 10~11 ，同溫下繼續反應 5 h后，再升至室溫下反應過夜，反應完畢，用濃鹽酸調 pH 至 5~6 ，減壓蒸水約 125 mL 后，冷卻至 0 ℃~5 ℃ 結晶 4~5 h ，過濾得胍基丙酸粗品 40 g ，將胍基丙酸粗品 40 g 投入四口反應瓶中， 加入含水40% 的乙醇 200 g ， 活性炭 1 g ， 升溫回流 30 min后，經熱過濾，濾液冷卻至 0 ℃~5 ℃ 結晶 2~3 h ，過濾，濾餅經干燥得胍基丙酸（ 1 ）（ 25.1 g ），含量99.2% ，收率 :82.5% ，熔點 :232 ℃~234 ℃ 。
以硫脲、 β- 丙氨酸為原料，通過親核取代，胺的烷基化兩步反應制備胍基丙酸是本文的研究重點，研究發現溫度和時間是影響反應收率的重要因素，并重點考察了溫度和時間對反應收率的影響。
在 35 ℃~40 ℃ ，由于溫度過低，反應不夠完全，所以收率偏低；而在 70 ℃~75 ℃ ，過高的溫度導致溴乙烷揮發掉，所以收率也偏低。 選擇最佳的反應溫度在 55 ℃~65 ℃ 。在低溫下反應不夠完全，溫度升高對反應是有利的， 而當溫度超過 5 ℃ ，收率反而下降，所以選擇最佳的反應溫度在 0 ℃~5 ℃ 。
在 1~2 h 內，由于反應時間過短，導致有大量的溴乙烷未反應掉，被濃縮出，收率低；而反應 7~8 h ，在長時間下反應，得到的產品色澤偏黃，產品含量降低，從本質上降低了收率。反應 18~20 h 的收率與反應 10~12 h 的收率差不多， 故反應 10~12 h 已經足夠了，沒必要延長；而 3~4 h 的反應明顯是不夠充分。
以硫脲和 β- 丙氨酸為原料， 通過親核取代、胺的烷基化兩步反應制備胍基丙酸，得出了此反應較優的合成條件。 在 S- 乙基異硫脲氫溴酸鹽的合成中，反應溫度在 55 ℃~65 ℃ 、反應時間在 4~5h 為最佳，收率達到 92.4% ，在胍基丙酸合成中，選定最佳的反應溫度為 0 ℃~5 ℃ ， 時間為 10~12 h ，收率達 82.5% ，兩步總收率達 76.2% ，產品含量大于 99.0% 。 該合成方法原料價廉易得、路線簡單、每步反應條件都比較溫和，操作安全、簡單對設備要求低，得到的產物純度高，更適合工業化生產。
[1] Valerie A V, Scott D L, et al. Synthesis and biological activity of aminoguanidine and diaminoguanidine analogues of the antidiabetic/antiobesity agent 3-guanidinopropionic acid[J]. Journal of Medicinal Chemistry , 2001,44 （ 8 ） :1231-1248.