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甲地孕酮(Megestrol)屬于17α-羥孕酮類衍生物，是一種高效的合成孕激素，口服時其孕激素效應約為黃體酮的75倍，注射時約為黃體酮的50倍。本品有明顯抗雌激素作用，無雌激素或雄激素活性，無蛋白同化作用。可抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放，并作用于腺垂體，降低其對GnRH的敏感性，從而阻斷垂體促性腺激素釋放，產生顯著的排卵抑制作用，故與炔雌醇合用作為短效避孕藥。本品較大劑量單用時還能使宮頸黏液變黏稠，不利于精子通過，并抑制子宮內膜腺體的正常發育，阻止受精卵著床。
主要用作短效口服避孕藥，也可作肌內注射長效避孕藥。還用于治療痛經、閉經、功能性子宮出血、子宮內膜異位癥及子宮內膜腺癌等。由于其抗雌激素活性，近亦用于乳腺癌的姑息治療。
目前有關醋酸甲地孕酮合成的方法主要是以17α-羥基黃體酮為起始原料，經過甲基化反應得到次甲基物，次甲基物與鈀碳催化劑、二甲基甲酰胺、環己烯混合，在50-70℃下，反應1-3小時，經過后處理得到游離甲地孕酮，這種反應的缺陷在于使用了鈀碳作催化劑，并且反應步驟繁瑣，增加了工業生產的危險性和難度。
在本發明的過程中，通過研究，我們采用醋酸甲羥孕酮為起始物料，首先將醋酸甲羥孕酮溶解在醇類溶劑中，然后加入適量的酸作為催化劑，如對甲苯磺酸、醋酸等，采用四氯苯醌作氧化劑，控制反應溫度進行反應，得到含有醋酸甲地孕酮的反應液，將反應液進行常壓或負壓蒸餾，除掉反應的溶劑，然后在殘留物中加入甲醇和蒸餾水的混合溶劑，冰浴攪拌，過濾，得到醋酸甲地孕酮粗品。將得到的醋酸甲地孕酮粗品溶解在由二氯甲烷和甲醇組成的混合溶劑中，加入適量活性炭，升溫反應一段時間，然后趁熱過濾，然后將濾液常壓或負壓濃縮至干，加入無水甲醇作為結晶溶劑，降溫結晶，過濾，經洗滌濾餅，烘干得到醋酸甲地孕酮成品。
首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類中，加入四氯苯醌進行回流反應，反應完畢，蒸發掉溶劑，加入混合溶劑進行冰浴結晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用結晶混合溶劑將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發掉溶劑，殘余物加入重結晶溶劑進行攪拌結晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率達到43.1%及以上，純度達到99%以上。
所述的醇類溶劑為甲醇、無水乙醇、異丙醇或是它們的混合物。
所述的混合溶劑為無水甲醇和蒸餾水或無水乙醇和蒸餾水，優選的為無水甲醇和蒸餾水。
所述的結晶混合溶劑為二氯甲烷和無水甲醇或二氯甲烷和無水乙醇，優選的為二氯甲烷和無水甲醇。
所述的重結晶溶劑為無水甲醇、無水乙醇或是它們的混合物，優選的為無水甲醇。
本發明所述的醋酸甲地孕酮的制備方法，其特征在于，更具體地，包含以下步驟：
首先是將醋酸甲羥孕酮溶于醇類溶劑中，加入四氯苯醌進行回流反應，反應完畢，蒸發掉溶劑，加入無水甲醇和蒸餾水進行冰浴結晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用二氯甲烷和無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發掉溶劑，殘余物加入無水甲醇進行攪拌結晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率達到43.1%及以上，純度達到99%以上。
下面是本發明的實施例，所述的實施例只是用來說明本發明，而不應當被視為是對本發明的限制。
實施例1
首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于25ml無水乙醇中，加入0.06g對甲苯磺酸，1.65g四氯苯醌， 78℃回流反應2小時15分，反應完畢，蒸發掉溶劑，加入含有10ml無水甲醇和2ml蒸餾水的混合溶劑進行冰浴結晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有2.5ml二氯甲烷和7.5ml無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發掉溶劑，殘余物加入8ml無水甲醇進行攪拌結晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率43.1%，純度為99.3%。
實施例2
首先是將2.5g醋酸甲羥孕酮溶于由10ml無水乙醇和15ml異丙醇組成的混合溶劑中，加入0.03g醋酸，1.83g四氯苯醌， 78℃回流反應3小時，反應完畢，蒸發掉溶劑，加入含有9ml無水甲醇和3ml蒸餾水的混合溶劑進行冰浴結晶，過濾得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有3.0ml二氯甲烷和7.0ml無水甲醇將粗品溶解并加入活性炭進行脫色反應，趁熱過濾，將濾液蒸發掉溶劑，殘余物加入7ml無水甲醇進行攪拌結晶，過濾，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反應的總收率43.7%，純度為99.2%。
放療是食管癌重要的治療方法之一。但治療的同時往往伴有食欲不振,厭食,體質量下降,生活質量下降等不良反應,而影響了放療的順利進行。甲地孕酮是可以糾正厭食,增加食欲和體質量,提高生活質量的孕激素。腫瘤患者就診時有25%～40%發生食欲不振,盡管放療是食管癌重要的治療手段之一,但放射反應使這種情況進一步加劇,患者生活質量進一步下降,以致影響放療的順利進行。甲地孕酮多年前已用于乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌等激素依賴性腫瘤的治療,在治療中發現使患者食欲和體質量增加的毒副作用,體質量增加的發生率為81%～88%,食欲增加的發生率為53%。此作用的機制還不完全清楚,可能與糖皮質激素的活性有關,并可通過刺激CNS中的神經肽Y刺激食欲,至少部分通過下調前炎性細胞因子的合成和釋放而發揮作用,并有量效關系。而體質量增加并非水鈉潴留的結果,其機制為甲地孕酮的同化作用,使患者對蛋白質、熱量、鈉的攝取所致,尤其是正氮平衡的增加更明顯。這樣可有效的對抗放療產生的厭食等癥狀及防止體質量過度的下降。雖然此劑量甲地孕酮非常安全但還是有致腦梗死死亡的報道,故治療組同時給予小劑量腸溶阿司匹林以防不良事件的發生。本組研究放療合用甲地孕酮使放療中的食管癌患者食欲增加,抑制體質量下降,卡氏評分增加均較對照組有顯著性差異。說明甲地孕酮在食道癌放療中改善患者的生活質量,提高對放療的耐受性,避免因放射反應中斷或延長治療時間所致的療效降低。所以,甲地孕酮是食管癌放療中一種有效的輔助治療藥物。切無明顯毒副作用。
肺癌患者常產生全身癥狀、局部癥狀、轉移及浸潤癥狀和肺外癥狀,可表現為胸痛、咳嗽、胸悶、消瘦等。化療是臨床上對該病晚期患者主要的治療方式,對生活質量起到一定的改善作用,還能延長生存期。化療除了對腫瘤細胞具有殺傷性,對正常細胞也有一定損害。甲地孕酮是一類黃體高效激素,對癌癥患者惡液質及厭食具有一定的控制作用,對改善患者生活水平具有極大意義。在本研究中,對觀察組23例實施化療的同時給予甲地孕酮,與未給予甲地孕酮的對照組相比,患者生活質量的改善情況較好,化療引起的毒副作用發生率較低,表明甲地孕酮具有一定的應用價值。
[1] 俞誠虹，陸建洪，陳捷，等．甲地孕酮治療慢性心力衰竭惡病質的效果[J]．中國鄉村醫藥，2017，24（09）：8-9．
[2] 郭占武，彭貴章，魏黎敏，等．甲地孕酮合成中的催化劑改進[J]．醫藥工業，1984（12）：16-17．
[3] 薛輝，闞炳華，朱宏財，等．甲地孕酮聯合沙利度胺輔助治療晚期乳腺癌對脂糖代謝及免疫功能的影響[J]．藥物評價研究，2018，41（10）：1847-1850．
[4] 楊洲．甲地孕酮在食管癌放療中的作用[J]．中國實用醫藥，2009，4（26）：35-36．
[5] 孫靜平，蔡蔚，陳斌．甲地孕酮改善晚期肺癌化療不良反應的臨床分析[J]．中國處方藥，2014，12（04）：60．