35621-01-3 / 4-氨基哌啶二鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1]

4-氨基哌啶二鹽酸鹽是泛用的藥物中間體，廣泛應用于藥物合成4-氨基哌啶二鹽酸鹽主要有以下3 種合成方法：①電化學還原法；②成肟還原法；③骨架鈷或鎳的胺化氫化法。電化學還原法過程易實現連續化、條件溫和，但耗能較高，設備投資較大，難以實現工業化生產。成肟還原法用金屬鈉還原安全隱患較大；用鈀炭/ 甲酸銨還原則成本較高。骨架鈷或鎳的胺化氫化法具有催化劑用量少、選擇性好、收率高等優點，但需在高壓釜中進行，催化劑鎳易中毒失效，不利于生產操作。

應用 ^[2]

4-氨基哌啶二鹽酸鹽是泛用的藥物中間體，廣泛應用于藥物合成。如用于一種橡膠用高含量高穩定性不溶性硫磺的生產，包括以下步驟：(1)硫磺和萜烯混勻后加入反應器中，使反應器中的空氣完全被排除，真空度在-0.06atm以下；(2)將反應器溫度升至500-520℃，保溫10-15min后再將溫度升至600-620℃，保溫20-25min，氣體噴入急冷液中；(3)將所得粘彈性物質干燥固化后粉碎過篩，得粗品粉末；(4)將粗品粉末倒入萃取劑中，萃取劑為四氯乙烯與二甲苯按質量比1：0.5-2.5混合而成，萃取后干燥；(5)將干燥后的精品粉碎過篩，加入4-氨基哌啶二鹽酸鹽、異戊二烯、磷酸二氫鈉的復合穩定劑，之后充油；本發明利用氣化法制備不溶性硫磺，通過在氣化前、萃取、充油三個階段加不同種類的穩定劑，使產品不溶性硫磺含量高具有優異的穩定性。

制備^[1]

以4- 哌啶酮(2) 為原料，以四異丙醇鈦(Ti(i-OC3H7)4) 為催化劑，在用氨氣飽和的乙醇溶液中，以硼氫化鉀為還原劑，“一鍋法”經還原胺化反應制得4-氨基哌啶二鹽酸鹽，總收率為64％。此法操作簡便，使用氨氣飽和的乙醇溶液，可避免文獻中用氯化銨和三乙胺溶于無水乙醇時，由于氯化銨在有機溶劑中的溶解度小而使反應時間延長的不足。用價格較低廉的硼氫化鉀替代硼氫化鈉，收率基本相當。

具體步驟為：4- 哌啶酮(9.9 g，0.1 mol)、四異丙醇鈦(60 ml，0.2 mol) 和用氨氣飽和的乙醇溶液(250 ml，0.88 mol) 依次加至500 ml 三頸瓶中。室溫攪拌6 h，加入硼氫化鉀( 8.0 g，0.15 mol)，繼續攪拌3 h。冷卻后抽濾，濾液減壓蒸除乙醇和水，剩余淺黃色油狀物溶于水(200 ml) 中，加氫氧化鈉( 約1.0 g，0.025 mol) 調至pH ＞ 13，用二氯甲烷萃取(40 ml×5)。合并有機層，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液中加入氯化氫飽和的乙醇溶液( 約25 ml，0.15 mol)調至pH 4，冷凍析晶。過濾，濾餅溶于甲醇，滴入二氯甲烷(50 ml)，產生大量白色沉淀。過濾，濾餅減壓干燥，得白色固體1(11.1 g，64％ )，mp＞ 300 ℃。1 H NMR (D2O)δ：1.81 ～ 1.99(m，2H)，2.26 ～ 2.35(m，2H)，3.09 ～3.21(m，2H)，3.50 ～ 3.64(m，3H)。

主要參考資料

[1] 4-氨基哌啶二鹽酸鹽的制備

[2] CN201710233874.5一種橡膠用高含量高穩定性不溶性硫磺的生產工藝