35825-57-1 / 隱丹參酮的主要作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

丹參是我國的傳統中藥，是唇形科植物丹參的干燥根及根莖。丹參性苦，微寒，具活血祛瘀止痛，清心祛煩的功效，主治經閉痛經、癥瘕積聚、瘡瘍腫痛、胸腹刺痛、心煩不眠、心絞痛等疾病。丹參是中國傳統大宗中藥，在四川、山東、河南、安徽均有廣泛的種植，在臨床上也有著較為悠久的入藥歷史。丹參化學成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要為丹參酮型的二萜類化合物，水溶性成分主要為聚酚酸類化合物。

隱丹參酮(cryptotanshinone，CTS)是丹參的主要脂溶性提取物，呈橙色針狀結晶，它屬于二萜醌類化合物，這類成分在骨架上大多具有三元或四元環的鄰醌或對醌結構，使其大多具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年來，對該化合物在藥理活性機制方面的研究已取得很大進展。

【應用】^[2]

1. 治療神經系統疾病

1）對阿爾茨海默病的治療作用：阿爾茨海默病(AD)是一種進行性發展的中樞神經系統退行性疾病，嚴重影響老年人的身體健康。AD的發病原因及其機制尚不明確，目前認為該病是由遺傳、代謝和環境等綜合因素相互作用所致。

A：淀粉樣蛋白(A13)在細胞外沉積形成老年斑，是AD的主要神經病理學特征之一，大量證據顯示它發揮了多種神經毒性作用。隱丹參酮作為脂溶性小分子化合物，易通過血腦屏障干預的生成與代謝，可減輕或抑制其造成的損害，是治療神經系統疾病理想的天然藥物。

B：研究表明，AD患者腦內乙酰膽堿酯酶(AChE)的比正常人高，因此通過抑制其活性，恢復乙酰膽堿水平可干預性治療AD患者。在研究隱丹參酮和二氫丹參酮I(DT I)對人腦內AChE和丁酰膽堿酯酶(BChE)的影響中發現，它們均是這兩種膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，并可抑制前者的活性。

C：谷氨酸Glu)是中樞神經系統主要的興奮性氨基酸，其過度釋放可產生嚴重的神經興奮毒性，引起神經元損傷或死亡。現已發現許多神經系統疾病，如

AD、缺氧/缺血性腦損傷等的產生和發展均與之有密切關系。在動物實驗研究中發現，隱丹參酮對Glu誘導的皮層神經元凋亡有顯著的保護作用，其機制可能與抑制或清除其誘導的細胞內活性氧生成，調節凋亡相關基因Bcl-2蛋白家族表達有關。

2）對缺血損傷的治療作用

隱丹參酮作為丹參的主要活性成分，對缺血性損傷也有顯著的保護作用。將含隱丹參酮的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發現它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質細胞增生。

2. 抗腫瘤作用

1）對肝膽癌的治療作用

利用以逆向藥效為基礎的篩查技術來預測隱丹參酮的抗癌標靶。結果發現在細胞實驗中，隱丹參酮能抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達密切相關。謝斐在人肝癌HepG-2細胞實驗中發現，隱丹參酮可通過抑制Bcl-2表達，促進Bax表達，調控Bel-2/Bax比值，最終激活下游效應因子easpase-3，從而誘導HepG-2凋亡。

2）對前列腺癌的治療作用

前列腺癌(PCa)是臨床常見癌癥，而雄激素受體(AR)是治療PCa的主要目標，減少雄激素物質或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導的PCa細胞生長。在小鼠的體內和體外實驗中發現，丹參酮(包含隱丹參酮、丹參酮I、丹參酮IIA)可抑制130PCa細胞，其機制可能是通過阻滯細胞周期和誘導細胞凋亡，從而抑制其生長。另外隱丹參酮通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)，調節組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下調AR信號并抑制其轉錄活性，從而對PCa產生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質水平表達，同時還阻斷AR和賴氨酸一特異性脫甲基酶一1LSD1)之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動子，增加了組蛋白H3賴氨酸9(H3K9)的單甲基和二甲基化。

3）對宮頸癌的治療作用

隱丹參酮對該細胞有較強的細胞毒性，其作用機制可能是它使Hela細胞生長停滯在G0/G1期并誘導其凋亡，降低S期細胞比例，抑制HPVE6表達，恢復p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進行Hela細胞放射增敏研究，發現隱丹參酮能使Hela細胞生長停滯在G2/M期，通過下調Bcl-2和Bel--xl蛋白表達而誘導其發生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3. 抗炎、抗氧化、抗菌作用

1）抗炎、抗氧化

在脂多糖(LPS)誘導的小鼠巨噬細胞RAW 264.7中，隱丹參酮可抑制炎癥介質產生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達，抑制LPS誘導的TAK1磷酸化，從而對炎癥反應產生保護作用。在研究隱丹參酮對淋巴細胞增殖反應的影響中發現，在體外用藥時，它對正常大鼠免疫功能具有濃度和機能依賴性的雙向調節作用，對膠原性關節炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。IJi等 報道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強依次為丹參酮I，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CT。

2）保護肝、肺損傷

將隱丹參酮用于D-半乳糖/脂多糖誘導的暴發性肝衰竭。結果發現，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細胞凋亡和細胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF水平，而且還能顯著抑制細胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測隱丹參酮保肝作用可能與其抗細胞凋亡活性、MAPKs和NF-KB的下調、TAK1磷酸化的部分抑制有關。

3）抗菌

隱丹參酮對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和B-內酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細菌細胞壁和細胞膜結構，引起細胞膜通透性增加，導致細胞內容物外泄。而且，它對細菌蛋白質合成也有一定影響，能使菌體內蛋白質減少并阻礙其表達，最終導致蛋白質正常生理功能喪失。

4. 其他藥理作用

利用基因芯片來研究隱丹參酮對胰島素抵抗卵巢顆粒細胞基因表達的影響，發現它能通過調節多個基因和信號途徑來改善該細胞的狀態。在研究隱丹參酮作用于地塞米松誘導的卵巢胰島素抵抗大鼠時發現，在體內，它能顯著降低排卵率；在體外，它能減少睪酮和雌激素產生。由此推測，隱丹參酮可減弱地塞米松對AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達水平。

【制備】^[3]

一種從丹參中分離富集隱丹參酮的方法，它能分離出易降解的物質成分、分離效率高，且熱敏性受到保護，芳香性成分得以保持，操作簡單，生產周期短，不污染環境。本發明的技術解決方案是這樣來完成的

A、先進行超臨界二氧化碳提取：丹參粗粉置于超臨界萃取釜中，保持萃取壓力30MPa至45MPa，萃取溫度 35℃至75℃，夾帶劑與物料的比例為0.5∶1～2∶1，萃取時間為4小時，采用連續降壓解析工藝保持解析壓力為5MPa至25MPa，解析溫度40℃至60℃，得隱丹參酮萃取液，再通過副解析器回收二氧化碳。

B、超臨界萃取液：通過避光管道直接過常規過濾器，濾液再恒溫加熱器加熱30℃至50℃；

C、再進行膜濃縮結晶：在避光條件下將濾液由循環液泵送入兩端封口膜組件的外側進行蒸餾濃縮，膜組件的內側為真空度0.03MPa的空腔，濃縮液經多次循環蒸餾濃縮，直至提取物重量百分濃度達到50％，之后將濃縮液5℃遮光放置。

【主要參考資料】

[1] 姜雪, 史磊. 丹參活性成分及藥理作用研究進展[J]. 藥學研究, 2017, 36(3): 166-169.

[2] 趙楊, 陸茵, 鄭仕中, 等. 隱丹參酮的藥理作用研究進展[J]. 中華中醫藥雜志, 2010 (11): 1839-1841.

[3] 金波；楊承鴻；姜笑寒；莊偉英.一種從丹參中分離富集隱丹參酮的方法. CN200810027605.4 ，申請日2008-04-22