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左旋樟腦磺酸是一種有機(jī)硫化合物，類似于典型的磺酸化合物，它是一種相對(duì)較強(qiáng)的酸，外觀為無色固體，可溶于常規(guī)有機(jī)溶劑。 這種化合物商業(yè)市售，可通過樟腦與硫酸，醋酐發(fā)生磺化反應(yīng)制備。在有機(jī)合成當(dāng)中，左旋樟腦磺酸和其衍生物可用于手性拆分試劑，用于拆分手性胺類化合物以及其他的正離子化合物。光學(xué)活性左旋樟腦磺酸是一種重要的手性異構(gòu)體藥物拆分劑，當(dāng)前只有右旋體可從天然樟腦經(jīng)溴化磺化而獲得，而左旋體要通過合成混旋體經(jīng)化學(xué)拆分獲得，隨著手性藥物的迅速發(fā)展，左旋體的應(yīng)用必將進(jìn)入新型藥物的應(yīng)用中。
誘導(dǎo)結(jié)晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟：
(1)外消旋樟腦磺酸鹽的制備：
在攪拌釜內(nèi)加入消旋體、1.2倍重量的水，混合均勻，升溫至50?80℃，反應(yīng) 1?3小時(shí)，冷卻至20?50℃，用氨水調(diào)節(jié)PH為5～8，保溫3?5小時(shí)，冷卻至5?15℃， 過濾得到白色外消旋樟腦磺酸鹽；
(2)母液的制備：
控制外消旋樟腦磺酸鹽、水、右旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑的重量比為1∶1.2∶0.1， 將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，升溫至80?100℃，保持1?2小時(shí)，冷 卻至50?60℃，按比例加入右旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑，保溫1?3小時(shí)，冷卻至20?40℃過濾即得右旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備左旋樟腦磺酸鹽；
(3)左旋3?溴樟腦?10?磺酸鹽的制備：
向步驟(2)的濾液加入外消旋樟腦磺酸鹽，控制外消旋樟腦磺酸鹽∶水∶左 旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑的重量比為1∶1.2∶0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入 攪拌釜，加入攪拌釜，升溫至80?100℃，保持1?2小時(shí)，冷卻至50?60℃，按比例 加入左旋光學(xué)活性誘導(dǎo)劑，保溫1?3小時(shí)，冷卻至20?40℃過濾即得左旋樟腦磺酸鹽；
(4)左旋樟腦磺酸的制備：
將上述得到的左旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20％～30％的水溶液，分別裝入兩個(gè)離子攪拌柱中，收集柱溶液置于蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)至無水，然后加入醋酸溶 劑，結(jié)晶，冷卻至5～20℃過濾，即得產(chǎn)品。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用誘導(dǎo)結(jié)晶技術(shù)工藝簡(jiǎn)單安全，無需使用價(jià)格昂貴的光學(xué)活性拆分劑，只需少量可循環(huán)使用的誘導(dǎo)劑，環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，并且產(chǎn)品質(zhì)量好產(chǎn)率高。
隨著光學(xué)活性手性藥物的發(fā)展，樟腦磺酸的應(yīng)用越來越廣泛，目前左旋樟腦磺酸比右旋樟腦磺酸分離困難，工藝復(fù)雜，光學(xué)純度差，成本高且污染嚴(yán)重。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，CN201110006330.8提供一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、環(huán)保的樟腦磺酸的回收方法，在保證質(zhì)量的前提下使樟腦磺酸得到利用率的最大化，大大降低了三廢的排放，甚至可以做到零排放。
所述的一種氯吡格雷拆分劑左旋樟腦磺酸的回收方法，其特征在于包括如下的步驟：
1）將氯吡格雷樟腦磺酸鹽加入一定量的乙酸乙酯和水混合溶液中充分混合均勻，用飽和的無機(jī)鹽溶液進(jìn)行堿化處理，分離出有機(jī)層，水層待用，所述的無機(jī)鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的任意一種；
2）將步驟1）中的水層用強(qiáng)酸酸化后，濃縮蒸干得固體，加入有機(jī)溶劑，加熱至溶解，過濾除去無機(jī)鹽，濾液待用；
3）將步驟2）中的濾液冷卻析晶5?12小時(shí)，析晶完成后進(jìn)行抽濾，得到左旋樟腦磺酸。
本回收工藝簡(jiǎn)單，時(shí)間短，所得產(chǎn)品經(jīng)進(jìn)一步拆分驗(yàn)證，光學(xué)純度高，收率可達(dá)89%以上，生產(chǎn)成本低，操作簡(jiǎn)單，無毒環(huán)保，提高經(jīng)濟(jì)效益，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)是美國(guó)輝瑞公司在氟康唑基礎(chǔ)上合成的 一種新型抗真菌藥，主要用于進(jìn)行性、有致命危險(xiǎn)的免疫損害患者。由于伏立康唑抗真菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)，安全性好，且國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)抗真菌藥物的需求增長(zhǎng)迅速，因此市場(chǎng)前景巨大。從伏立康唑的結(jié)構(gòu)可以看出其有兩個(gè)手性中心，可能存在四種異構(gòu)體，對(duì)于異構(gòu)體的分離一般有兩種方法，第一種是在反應(yīng)過程中手性誘導(dǎo)，這種方法一般需要采用手性催化劑，成本比較高，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，第二種是采用手性拆分劑進(jìn)行拆分，手性拆分劑的回收比較簡(jiǎn)便，一般可以反復(fù)使用，這種方法在工業(yè)生產(chǎn)中經(jīng)常采用。專利EP2444398A2中公開了伏立康唑外消旋體的拆分方法，使用的拆分劑是左旋樟腦磺酸，拆分溶劑是甲醇和丙酮的混合溶劑，合成路線如下：
[1] CN201210105307.9 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法
[2]CN201610811521.4 一種制備伏立康唑拆分中間體的方法
[3]CN201110006330.8 一種氯吡格雷拆分劑左旋樟腦磺酸的回收方法