3619-17-8/異丁酰肼的制備方法是什么

背景及概述^[1]

異丁酰肼可用作醫藥合成中間體。目前報道的異丁酰肼的合成方法，主要是通過異丁酸或異丁酸的酯與水合肼反應得到，但目前的合成方法主要存在以下問題：

(1)采用異丁酸直接與水合肼縮合反應，雖然收率較高，但該反應需使用催化劑，常用的催化劑例如可以為鈦酸四異丙酯、二氧化鈦和三氧化二鋁中的一種或多種。而使用催化劑的缺點是分離催化劑較困難，對設備要求較苛刻，操作不方便。同時，直接縮合反應中，由于加入催化劑，反應活性較高，雜質M172不容易控制，進而影響異丁酰肼的收率和含量。此外，使用直接縮合法制備異丁酰肼，需使用純度為100％的水合肼，原料不易得，且在放大生產時具有一定安全風險。

(2)采用異丁酸的酯作原料與水合肼反應，綜合效益低。現有技術中通常采用異丁酸甲酯為原料，這是由于采用異丁酸的其它酯進行肼解反應時速率慢，轉化率低。而異丁酸甲酯是由異丁酸與甲醇反應得到的，對于用該方法得到的異丁酸甲酯，若直接采用精餾(精餾溫度為64℃)分離反應產物中的甲醇與異丁酸甲酯以得到高純度(大于80重量％)的異丁酸甲酯已被證明不可行，主要原因是由于異丁酸甲酯與甲醇共沸，共沸物組成中甲醇占比約75％；若采用水洗后處理，會導致異丁酸甲酯收率降低，成本提高。所以，開發一種收率高、條件相對溫和以及后處理簡單的異丁酰肼的制備方法是非常必要的。

應用^[2-3]

異丁酰肼可用作醫藥合成中間體。其應用舉例如下：

1)制備3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，包括：步驟1，在正丁醇溶劑中，在反應溫度為50～150℃下，將異丁酸和水合肼進行反應，生成異丁酰肼；步驟2，在反應溫度為0～60℃下，將步驟1中合成的異丁酰肼反應液和光氣或固光以及作為溶劑的正丁醇進行反應，生成2-異丁基肼基甲酸丁酯；步驟3，在堿溶液中，在反應溫度為80～120℃下，將步驟2中合成的2-異丁基肼基甲酸丁酯和水合肼進行反應，生成3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮和正丁醇。本發明反應全程使用單一正丁醇作為溶劑，中間過程不分離，具有反應體系簡單，反應速度快，“三廢”量少；正丁醇可反復套用；并且合成方法收率高達85％的優點。

2)制備一類新的吲哚衍生物。以吲哚-3-甲醛的衍生物、異丁酰肼為原料，把具有抗癌活性的基團如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通過化學反應全部或部分引入到吲哚的適當位置，得到一系列含有多官能團的吲哚類化合物。該工藝操作簡便、反應條件溫和、產率高，且該類化合物具有良好的生物活性，可以用于治療腫瘤，在藥學領域內具有廣泛的應用前景。

制備^[1]

異丁酰肼的制備方法包括以下步驟：

(a)異丁酸甲酯的制備

步驟(1-1)：在反應瓶中依次加入39.8g(1.23mol)甲醇、11.2g(0.112mol)濃硫酸和100g(1.12mol)異丁酸并攪拌均勻，溫度升至80℃，保持回流狀態反應6小時。取樣進行色譜分析，至異丁酸氣相歸一面積小于10％時停止反應。然后將反應得到的混合物在80-110℃的溫度下進行常壓蒸餾，無明顯餾分餾出時即可停止蒸餾，得到含有異丁酸甲酯的餾出液和殘留液B1-1。將所述餾出液中的水相分離掉，得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-1。

步驟(1-2)：向殘留液B1-1中加入47.1g(1.46mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-2和殘留液B1-2。

步驟(1-3)：向殘留液B1-2中加入54.4g(1.68mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-3和殘留液B1-3。

步驟(1-4)：向殘留液B1-3中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-4和殘留液B1-4。

步驟(1-5)：向殘留液B1-4中加入57g(1.76mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-5和殘留液B1-5。

步驟(1-6)：向殘留液B1-5中加入62.3g(1.93mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-6和殘留液B1-6。

步驟(1-7)：向殘留液B1-6中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)異丁酸，按照步驟(1-1)中的條件進行酯化反應以及產物的后續分離。得到含有異丁酸甲酯的有機相A1-7和殘留液B1-7。異丁酸甲酯的總收率為98.1％。

(b)異丁酰肼的制備

將制備得到的含有異丁酸甲酯的有機相A1-1至A1-7合并，得到含有異丁酸甲酯的有機相A1。向反應瓶中加入71g(1.14mol)水合肼，升溫至80℃，滴加115g(0.95mol)上述含有異丁酸甲酯的有機相A1，滴加完畢后，在80-85℃下回流反應24小時，取樣分析至異丁酸甲酯含量低于2重量％時停止反應。反應結束后，往肼解反應得到的混合物中加入200g甲苯，在70-110℃的條件下回流分水除去水和甲醇，待釜溫升至106-110℃，至無水分出時，降溫至10℃，抽濾，得到異丁酰肼濕品，減壓干燥后得異丁酰肼95.0g(0.90mol，97重量％)，異丁酰肼的總收率為93.1％。

主要參考資料

[1] CN201610674997.8一種異丁酰肼的制備方法

[2] CN201210122702.8吲哚-3-甲醛異丁酰腙類衍生物及其制備方法

[3] CN201810875887.7一種制備3-異丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法