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36476-86-5 / 1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

背景及概述[1-2]

1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷是一種醫藥中間體,可由二苯甲胺為原料先制備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷,然后甲磺酰化得到1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮雜環丁烷,最后與氰化鈉反應得到1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷。

1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

制備[1-2]

報道一、

步驟1、如式XI(A)所示化合物的制備

1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

取二苯甲胺36.6g(0.2mol)和環氧氯丙烷26g(0.2mol)于200mL異丙醇中,室溫攪拌反應16小時。將該反應液濃縮,加入100mL乙腈和30mL三乙胺,加熱至65℃攪拌反應24小時。濃縮后用400mL2N鹽酸溶解,所得溶液用200mL乙酸乙酯洗滌一次后,氫氧化鈉水溶液調節pH=10,再用乙酸乙酯500mL提取三次,該乙酸乙酯提取液用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮,當剩余物為粘稠狀時,加入250mL石油醚強力攪拌。過濾收集洗出的固體,干燥,得式XI(A)的固體化合物26g,收率55%。MS(ESI)m/z:240(M++1)。

步驟2、如式XIV所示化合物的制備

1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

4.2g(17.5mmol)步驟1制得的如式XI(A)所示化合物,溶解于30mL二氯甲烷中,加入14mL(105mmol)三乙胺,冷卻至0℃;2.7mL(35.1mmol)甲磺酰氯溶解于20mL二氯甲烷中,緩緩滴加入該反應液。滴加完畢后室溫反應2.5小時,減壓蒸除二氯甲烷,剩余物用100mL乙酸乙酯溶解,10%氫氧化鈉溶液50mL洗滌該乙酸乙酯溶液,再用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,濃縮后經硅膠柱層析分離純化(展開劑:乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:2的混合溶液),干燥,得如式XIV所示化合物4.0g,收率71.4%。MS(ESI)m/z:286(M++1)。

步驟3、如式IV所示化合物的制備

1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

3.0g(9.5mmol)步驟2制得的如式XIV所示化合物,1.4g(28.6mmol)氰化鈉,加入到含DMF20mL和水3mL的混合液液中,加熱到65℃,攪拌反應10小時。將反應液倒入120mL冷水中,乙酸乙酯每次50mL,提取三次,合并乙酸乙酯層先后用50mL水,50mL飽和食鹽水洗滌一次后,無水硫酸鈉干燥,濃縮后經硅膠柱層析分離純化(展開劑:乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:2的混合溶液),干燥,得如式IV(A)所示化合物,即1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷1.4g,收率60%。MS(ESI)m/z:249(M++1)。

報道二、

步驟1、1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮雜環丁烷的制備

在氮氣氛下,將1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)懸浮液冷卻至-20℃,向其中滴入甲磺酰氯(6.33ml)。在氮氣氛下,將反應液在-20℃下攪拌1小時,然后在水浴上攪拌2.5天。在反應液中加入水、乙酸乙酯,進行分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。在殘渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml),使析出的結晶懸浮。濾取結晶,用己烷洗滌。將其在室溫下通氣干燥,得到為淡黃色結晶的標題化合物(5.943g、44.8%)。濃縮濾液,采用硅膠柱色譜法(洗脫液;庚烷:乙酸乙酯=2:1~1:1~庚烷:乙酸乙酯:甲醇=50:50:1~40:60:1~乙酸乙 酯:甲醇=100:1)精制殘渣。濃縮目標物成分,得到為淡黃色結晶的標題化合物(1.58g、11.9%)。1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm):2.99(3H,s),3.18-3.21(2H,m),3.62-3.66(2H,m),4.40(1H,s),5.11(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.26-7.31(4H,m),7.39(4H,d,J=7.2Hz).

步驟2、1-二苯甲基-3-氰基氮雜環丁烷的制備

在1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮雜環丁烷(7.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入水(7.2ml),氰化鈉(3.48g),在65℃下攪拌9小時。在反應液中加入水、碳酸鈉、乙酸乙酯,將其分配。用乙酸乙酯萃取水層。收集有機層,將其用飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥。將其減壓濃縮,在所得的結晶中加入乙醚(10ml),使其懸浮。濾取結晶,用乙醚洗滌。將其通氣干燥,得到為淡黃色結晶的標題化合物(5.43g、92.3%)。1H-NMR光譜(CDCl3)δ(ppm):3.20-3.31(3H,m),3.47(2H,m),4.36(1H,s),7.19-7.23(2H,m),7.26-7.30(4H,m),7.39(4H,m).

參考文獻

[1][中國發明]CN201310726353.5一種喹啉衍生物、其制備方法和應用

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200780019520.5 苯氧基吡啶衍生物的制備方法

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