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【背景及概述】[1][2]
目前，血栓性疾病的發病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其發生、發展主要是由血管內皮損傷、血液凝固性增高、血小板數量增加及活性增強、抗凝活性減低等引起。動脈血栓形成的基礎病變是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，血小板黏附聚集在動脈血栓形成中起扳機作用，靜脈血栓形成的主要因素是淤血和高凝。因而抗血栓藥物主要分為抗凝血藥物（Anticoagulants）、抗血小板聚集類藥物（Anti?platelet drugs）和溶血栓藥（Thrombolytics）三大類。在抗凝血藥物中，華法林和肝素一直占領該市場，但是它們存在劑量不確定性、易導致出血、易出現血小板減少癥及骨質疏松癥等，如何克服這些缺點，成為新一代抗凝藥物亟待解決的難點。近年來抗凝新藥Xa 因子（FXa）抑制劑在抗凝藥物中越來越受到重視，其中利伐沙班(Rivaroxaban)是FXa 抑制劑的代表藥。
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和強生公司共同研發的一種小分子口服抗凝藥，商品名為Xarelto。2008年9月15日和10月l日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。2011年7月1日FDA批準該藥用于預防膝或髖取代手術患者深部靜脈血栓形成。其化學名稱為：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班是惡唑烷酮衍生的作用于Xa 因子（FXa）的活性位點的選擇性FXa 抑制劑，其通過抑制FXa，以劑量依賴方式抑制內源性及外源性凝血途徑而發揮抑制血栓形成的作用，可延長PT 和APTT，在一定濃度范圍內，對PT 的延長較APTT 多。
【適應癥】[3]
用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成。
【規格】[3]
片劑：10mg/片。
【用法用量】[4]
推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應于手術后6～10小時之間進行。治療療程長短依據每個患者發生靜脈血栓栓塞事件的風險而定，即由患者所接受的骨科手術類型而定。 對于接受髖關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。 對于接受膝關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。 如果發生漏服一次用藥，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續每天服藥一次。患者可以在進餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。
【藥理作用】[4]
利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子xa的口服藥物。通過抑制因子xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未證明其對于血小板有影響。在人體中觀察到了利伐沙班對因子xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。
【藥代動力學】[2]
利伐沙班口服后吸收迅速，給藥2.5～80 mg 后2～4 h 可達峰濃度，且可多劑量給藥，在合理的范圍內不會累積，以原形經腎臟消除和經代謝降解多項研究表明，口服利伐沙班與食物、藥物相互作用少，是目前較為安全有效的治療方法，無需實驗室監測。
【不良反應】[4]
其常見不良反應包括惡心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。由于其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。出血性并發癥可能表現為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應考慮出血可能性。
【藥物相互作用】[4]
1. 不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。
2. 依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應該特別謹慎。
3. 非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。
4. 將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。
5. CYP3A4誘導劑合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。
6. 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。
【注意事項】[3]
1. 肝、腎功能不全患者可使本品的血藥濃度顯著升高，進而導致出血風險升高。
2. 活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者；
3. 孕婦及哺乳期婦女禁用。
【制備】[5]
方法1：以2-氯-噻吩-5-甲酸為原料與三氯化磷發生酰化反應制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，經縮合，溴化，與4-嗎啉酮基苯胺反應后環:合得到利伐沙班，
方法2：嗎啉與對氟硝基苯縮合得到4-嗎啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，催化加氫制得4-嗎啉酮基苯胺，然后與(R)-環 氧氯丙烷反應，與CDI(N，N’-羰基二咪唑)環合，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽經 Geberiel反應后，與甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，與2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反應路線如下所示。
方法3：以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應制得2-苯氨基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應制得4-苯基-3-嗎啉酮，經硝化反應制得4-嗎啉酮基硝基苯，通過催化氫化得到4-嗎啉酮基苯胺，與環氧化合物經開:環反應，與CDI(N，N’-羰基二咪唑)關環制得消旋化合物利伐沙班，經手性柱拆分得到手性利伐沙班，反應路線如下所示。
【主要參考資料】
[1] -李汝芳, 趙芝煥. 利伐沙班在肺動脈栓塞治療中的研究進展[J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(9): 1548-1549.
[2] 趙子源, 張秀軍. 血管血栓性疾病的抗凝治療及利伐沙班應用新進展[J]. 天津醫藥, 2015, 43(4): 446-448.
[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊
[4] 利伐沙班片說明書
[5] 張興賢；李超；張擁軍；陳慶.一種利伐沙班中間體及利伐沙班的制備方法. CN201110141019.4，申請日2011-05-27