36791-04-5 / 利巴韋林臨床應用于哪些疾病

【概述】

利巴韋林(RBV,病毒唑)是人工合成的廣譜抗病毒藥物,是多年來用于治療病毒性感染疾病的首選藥,因其作用確切、價格便宜,臨床常用于嬰、幼兒及成人的流行性感冒、腹瀉以及與干擾素合并用于各型肝炎的治療。

【理化性質】

利巴韋林為白色結晶性粉末，無臭，無味，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿，比旋度為35－37°。利己韋林加熱至沸，會發生胺臭，其溶液的pH值在4.0-6.5范圍內，能使濕潤的紅色石蕊試紙變為藍色。

【藥理作用】

利巴韋林是一種具有高度廣譜抗病毒作用的核苷類藥物，對DNA和RNA等二十多種病毒都具有特別明顯的抑制作用。

【作用機制】

利巴韋林對多種RNA和DNA病毒均有明顯的抑制作用，對HIV病毒也有較強的抑制作用，關于利巴韋林的抗病毒作用機制目前尚未完全確定，對不同病毒其作用機制相異。目前認為抗HCV的機制有4種：包括間接作用和直接作用兩大類。

1.間接作用機制

(1).通過啟動T細胞表型從2型向1型轉化，增強宿主的T細胞介導的抗病毒免疫：體外試驗證實利巴韋林可以增加Th1型細胞因子的表達，而抑制Th2型細胞因子的表達。在濃度為5～10μmol/L(臨床上已證明的有效濃度)時，利巴韋林可以使葡萄球菌腸毒素(SEB)刺激后T細胞或健康個體的CD4+或CD8+T細胞1型細胞因子IL-2、IFN-γ、IFN-α表達水平增加，并且降低2型細胞因子IL-4、IL-5水平。進一步分析SEB刺激的T細胞顯示，利巴韋林可在轉錄水平誘導1型細胞因子偏倚。

(2).抑制宿主單磷酸肌苷脫氫酶（IMPDH，是一種在鳥嘌呤核苷合成中的限速酶），從而影響病毒RNA復制：在細胞內，利巴韋林由腺嘌呤核苷介導轉化為5′-環腺苷單磷酸(RMP)形式。RMP結構類似5′次黃嘌呤核苷酸，是IMPDH的競爭抑制物，可被宿主酶共同識別。由于IMPDH是鳥嘌呤核苷三磷酸(GTP)合成的限速酶，該酶被抑制可以影響病毒RNA復制，達到免疫抑制效果。

2.直接的作用機制：

(1).通過抑制RNA多聚酶(RdRp)，直接抑制丙型肝炎(HCV)復制：與其他抗病毒核苷類似物一樣，利巴韋林在細胞內經磷酸化成為單磷酸、二磷酸和三磷酸利巴韋林(RTP)，RIP是細胞內主要的代謝產物。許多核苷類似物的三磷酸鹽作為病毒多聚酶的底物模擬劑，使核苷酸序列發生錯配，引物鏈延長終止，從而抑制病毒復制。

(2).作為RNA誘變劑，使快速突變的RNA病毒快速錯誤突變。HCV是以準種存在的RNA病毒，由于病毒多聚酶缺乏校對功能而使其基因具有多變性的特點。準種的存在使HCV能夠快速適應不利環境及逃避宿主的免疫反應。然而，高突變率也使得病毒有潛在的錯配危險，理論推測，突變率的微小增加可使病毒基因組發生突變，以致病毒適應性大大降低。經研究發現利巴韋林可誘導RNA病毒發生致死性突變。 利巴韋林與IFN-α聯合治療HCV有臨床協同效果，然而這種協同作用的確切機制目前還不是十分明確。有研究資料認為利巴韋林和IFN-α聯合治療的抗病毒效果，其首要條件是較強的抗病毒免疫反應。IFN-α在機體抗病毒過程中起重要作用，單用IFN-α治療結束時，確實可觀察到CTL活性增強和CD+T細胞增殖，利巴韋林治療的慢性HCV感染者，抗病毒細胞因子增加有賴于有效IFN-α的抗病毒活性。利巴韋林介導的1型細胞因子反應增強可通過增加IFN-α的免疫刺激效果，從而增加持續免疫應答者的數量。

【藥代動力學】

單劑量口服三氮唑核苷1200mg后血藥濃度—時間數據用二室模型擬合,峰時間和峰濃度分別為1.94h和1.46mg/L,吸收半衰期和消除半衰期分別為0.65h和16.40h,平均滯留時間為30.32h,吸收滯后時間約10min。絕對生物利用度為0.404。利巴韋林的血漿清除分2相,第1相為相對短的半衰期2h,第2相終端半衰期為16～164h,其活性代謝產物自紅細胞內濾出緩慢,半衰期為40d。該藥有2條代謝通路,主要經腎臟排泄,72～80h尿排泄率為30%～55%,72h糞便排泄率約15%,利巴韋林在紅細胞中的蓄積可達數周。

【制備方法】

1.發酵法 在D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或D-核糖的培養基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)和生物菌種（直接發酵法或混合菌發酵法），在室溫條件下培養2～8d即可制得利巴韋林，但轉化率不高僅在40%～60%之間。其中以D-葡萄糖為原料的制備簡式如下，式中所用的生物菌種為：短桿菌、棒狀桿菌、結核桿菌、微球菌或桿菌等。

圖1為發酵法的合成路線

2.酶促法 以肌苷，鳥苷，腺苷或D-核糖-1-磷酸酯與1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)為原料，在某種微生物的嘌呤核苷磷酸酯酶(PNPase)的作用下合成利巴韋林，轉化率54.1%～95%不等。以鳥苷為例，其反應式為圖2。式中所用的核苷磷酸酯酶可由乙酰短桿菌ATCC39311或TQ-952作酶源培養獲得。

圖2為酶促法的合成路線

3.化學法

（1）鹵代糖法 以四乙酰核糖溴化物為原料與1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯以乙腈為溶劑，25℃下反應三天，得到的產物經柱層析分離，得到利巴韋林縮合物的收率為51%，將縮合物氨解后制得目標產物利巴韋林的總收率為47.4%。

圖3為鹵代糖法的合成路線

（2）核苷酸法 以鳥嘌呤核苷酸為原料用50%甲酰胺，1N的鹽酸作為水解劑，水解切磷制得鳥苷，再以鳥苷為原料與醋酸-冰醋酸體系進行反應制得1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖，用乙酸乙酯重結晶，收率為51%。四乙酰核糖和1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化劑二（對硝基苯基）磷酸酯的催化作用下縮合得到利巴韋林縮合物，然后用氨-甲醇溶液氨解制得終產物利巴韋林。

圖4為核苷酸法的合成路線

（3）核苷法 該法是化學法中研究最為廣泛的，其以核苷為起始原料，經酰化反應制得四乙酰核糖；然后與1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯進行熔融縮合反應制得，再經氨-甲醇溶液氨解，得到目標產物。文獻報道過的核苷包括肌苷、腺苷、鳥苷。

圖5為核苷法的合成路線

（4）核糖法 1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖最先采用的制備方法是以D-核糖為原料經過三步反應，制的四乙酰核糖。最先是以核糖為原料與醋酐直接反應，在吡啶催化下往往得到兩類環核糖：四乙酰基呋喃核糖和四乙酰基吡喃核糖，由于這兩個產物的理化性質不同，可用結晶的方法進行分離。一般地，四乙酰呋喃核糖易溶于甲醇中，然后可結晶析出。

圖6為核糖法的合成路線

（5）直接以1,2, 3, 5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖為原料的方法 由于四乙酰核糖是一種重要的醫藥中間體，可在市場中購得，因此很多文獻報道的方法是直接采用四乙酰核糖為起始原料來制備利巴韋林的。

圖7為直接以1,2, 3, 5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖為原料的方法的合成路線

【臨床應用】　

1.治療上呼吸道感染 病毒侵犯人體的上呼吸道感染,通常稱為感冒,具有傳染性及流行性,利巴韋林作為傳統的抗病毒藥物作用廣譜,療效確切,性質安全。

2.治療秋季腹瀉 嬰幼兒秋季腹瀉的主要病原之一是輪狀病毒,主要侵犯小腸黏膜絨毛上皮細胞。在常規治療基礎上,口服病毒唑治療秋季腹瀉取得明顯療效。

3.治療肝炎 干擾素聯合利巴韋林治療能提高慢性乙型肝炎的療效,具有明顯的協同作用。

4.治療手足口病 手足口病為嬰幼兒常見病,主要由病毒感染引起,有自限性,患兒口腔潰瘍,十分痛苦影響食欲。將利巴韋林片研碎撒在口腔內或口腔潰破處,同時輔以對癥處理,治療手足口病,治愈率達100%。

5.治療水痘 水痘是兒童最常見的由病毒引起的急性傳染病,以輕度的全身癥狀和分批出現的斑疹、丘疹和皰疹為其特點。

6.治療流行性出血熱(EHF) EHF是與病毒有關的急性傳染病,發病率和病死率均較高,Huggins觀察到病毒唑對EHF病毒有明顯抑制作用。對危重型病例療效良好,可明顯降低死亡率,減輕腎臟損害,降低出血傾向,縮短病程,同時也發現對≥5 d入院者完全看不到治療效果,認為可能與病毒血癥已近晚期或消失,病理損害已經形成有關。

7.在傳染性非典型肺炎治療中的應用 SARS爆發流行后,大劑量靜脈及口服利巴韋林被用于治療SARS患者。

8.治療兒童流行性腮腺炎

9.治療小兒喘息性支氣管炎　

10.治療小兒病毒性肺炎

11.治療帶狀皰疹、尋常疣與扁平疣

【用途】

利巴韋林在醫藥上有著廣泛的用途，臨床上對甲肝、流感、各種皰疹以及對呼吸道合孢病毒、人免疫缺陷性病毒、流行性出血熱病毒的感染、皮膚疾病等均有較高療效。利巴韋林是唯一有效的治療呼吸道合孢病毒的藥物，是治療流行性出血熱的首選藥物。近年來其應用于乙型肝炎、丙型肝炎亦顯出較好的結果而在印度該藥物被批準用于治療急性肝炎、呼吸道感染和單純性皰疹感染，在英國、瑞士、意大利、美國等國家把它批準作為艾滋病的預防藥物，2003年曾被加拿大和香港用作SARS病毒的前期治療用藥。

【不良反應】

根據不良反應發生的癥狀,可分為六大類:變態反應、血液系統、循環系統、精神神經癥狀、消化系統和皮膚黏膜及其附件損傷。134例發生不良反應的患者中,2例死亡,34例危及生命的嚴重不良反應經搶救后好轉,具體為過敏性休克24例,血液系統反應7例,循環系統反應3例,占總例數的25.37%。不良反應無論在全身或是在局部用藥中都有發生,但局部和口服用藥所致不良反應的發生率明顯低于肌肉注射和靜脈注射。在口服用藥的15例中,不良反應主要是藥疹(11例),占口服用藥不良反應的73.33%,且15例中無一例發生急性嚴重不良反應。血液系統反應和過敏性休克反應全部發生于肌肉注射和靜脈注射病例。

【主要參考資料】

[1]梅麗琴. 抗病毒藥物利巴韋林合成新方法研究[D].浙江工業大學,2010.

[2]劉麗欣,王岳.利巴韋林臨床研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2008(35):5542-5543.

[3]靖百謙,周文,王鳳山.利巴韋林臨床應用進展[J].齊魯藥事,2006(07):417-418.