36923-21-4 / 頭孢布烯母核的制備方法

背景及概述^[1]

頭孢布烯，又名為頭孢布坦，化學名為7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-頭孢烯-2-羧酸，為第三代口服頭孢菌素，具有廣譜抗菌活性，對大多數革蘭氏陰性桿菌及部分陽性球菌有較強的抗菌作用，對質粒介導的β-內酰胺酶高度穩定，且有抗生索后效應。據中國醫藥商業協會估計，頭孢類藥物目前的國內總銷售額已接近200億元，頭孢布烯作為第三代頭孢產品，其用量在不斷上升中。由于頭孢類藥物市場的繁盛，帶動了生產中對7-ACA、7-ADCA、7-NACABH等頭孢類母核需求量的增加；而鑒于我國近年來青霉素工業鹽生產陷入嚴重過剩境地的情況，其過剩的青霉素工業鹽的唯一出路在于其能轉化成為附加值極高的下游衍生物產品，其中最有市場前景的產品為7-NACABH、7-ACCA和7-ANCA等合成“小頭孢”的中間體。

頭孢布烯母核7-NACABH化學名稱為7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯，現有頭孢布烯母核7-NACABH的合成技術是以水合肼為起始反應原料經過二苯基重氮甲烷，再與7-ANCA（7-氨基-3氫頭孢烷酸）縮合反應而得，其反應路線如下：上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黃色氧化汞等原料，其中水合肼和乙醚屬于易燃易爆品，特別是乙醚，沸點極低(攝氏34.5度)，在車間操作時極易發生爆炸或者火災；而黃色氧化汞屬于重金屬有毒物品，并且是積蓄性中毒，在人體內無法分解，對車間操作工人有嚴重的身體傷害。反應中另一個主要原料為7-ANCA，其價格昂貴。因我國至今沒有合成出國產的7-ANCA，雖然此前曾有科研人員在實驗室里合成成功7-ANCA，因成本太高，至今尚未投入規模化生產。所以，7-ANCA需從海外進口，如日本進口，造成合成頭孢布烯母核7-NACABH的成本高。

制備^[1-2]

方法1：一種制備頭孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)的新方法，包括以下步驟：

(1)還原物的制備：取2000mL干燥的三口瓶，在機械攪拌下加入無水甲醇400mL及3-羥基頭孢48g，攪拌均勻后加入催化劑乙酸50g，置冷凍液中攪拌降溫至-20～-10℃；然后分批加入硼氫化鈉11.1g，反應完畢，加入甲苯1200mL攪拌過夜析出固體至完全，抽濾，濾餅干燥得還原物A的固體85g，粗收率為88.5％。

(2)活化物的制備：取上述制備的還原物A34g溶解于330mL二氯甲烷中，攪拌下用冷凍液冷卻至-10℃，加入甲磺酰氯9.3g，攪拌均勻后，滴入三乙胺8.9g和二氯甲烷100mL的混合物，約30分鐘滴完。滴完后再攪拌30分鐘，撤去冷凍液升溫至室溫。反應液依次用100mL水與1000mL5％食鹽水進行水洗，再用無水硫酸鎂干燥2小時，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入甲醇100mL保持攪拌數小時至析出固體完全，抽濾，濾餅干燥得活化物B的固體共36g，粗收率為91.6％。

(3)頭孢布烯母核的制備：在通氮氣下加入活化物B50g與350mL二氯甲烷，攪拌溶解，冰鹽浴冷卻至-10℃，加入吡啶15g，繼續降溫至-17℃～-20℃加入五氯化磷33.4g，低溫反應3小時后，加入甲醇250mL，反應1小時再加入三乙胺100mL反應3小時，再加入5％磷酸水溶液1000mL和二氯甲烷500Ml；攪拌均勻后，靜置分層，有機相用5％碳酸氫鈉水溶液500mL洗滌，再用1000mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥2小時濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入150mL甲苯劇烈攪拌至析出固體至完全，抽濾，濾餅乙酸乙酯：干燥得淡黃色頭孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)固體共20g，收率為63％。

方法2：一種頭孢布烯母核7-ANCE的制備方法，包括以下步驟：

（1）還原物Ⅰ的制備：取1000ml干燥的三口瓶，在機械攪拌下加入3-羥基頭孢50g（0.0999mol），四氫呋喃300ml，攪拌均勻后降溫至-10～-5℃；然后加入硼烷四氫呋喃溶液（1mol/L）300ml(0.300mol)，室溫下攪拌反應3h，反應完畢，降溫至-15～-10℃，滴入冰乙酸70ml，撤去冷凍液升溫至室溫。蒸去四氫呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，反應液依次用600ml水，400ml5wt%碳酸氫鈉溶液，300ml飽和食鹽水進行水洗，再用無水硫酸鎂干燥2小時，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入二氯甲烷：正己烷體積比=2:1的混合液200ml，保持攪拌數小時至固體析出完全，抽濾，濾餅干燥得還原物Ⅰ的固體46.0g(0.0915mol)，收率為91.63%。

（2）頭孢布烯母核的制備：在通氮氣下加入600ml二氯甲烷，冷卻至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol)，還原物Ⅰ50g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃～-18℃反應2h，滴加甲醇100ml，將體系升溫至25℃～28℃攪拌反應3小時，反應完畢，加入600ml水和二氯甲烷200ml，攪拌均勻后，靜置分層，有機相依次用400ml5wt%鹽酸水溶液，5wt%碳酸氫鈉水溶液600ml洗滌，再用300ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥2小時，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入300ml乙酸乙酯劇烈攪拌至固體析出完全，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗；干燥得淡黃色頭孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固體共24.5g（0.0669mol），收率為67.21%。

應用^[3]

頭孢布烯母核主要用于制備頭孢布烯，具體如下：一種頭孢布烯的制備方法，首先將頭孢布烯母核和頭孢布烯側鏈進行酰化反應得到雙保護頭孢布烯，再通過去保護基反應脫去保護基，對脫保護基反應液進行萃取、洗滌和脫色，然后進行等電點析晶，得到頭孢布烯粗品，再經過精制得到頭孢布烯。本發明提供的制備方法合成路線簡單，對脫保護基反應液的處理方法容易操作，可去除絕大部分雜質，最終所得頭孢布烯產品收率高、純度高。實施例結果表明，本發明提供的制備方法頭孢布烯的HPLC純度能夠達到99.2％，產品的摩爾收率為57.6％。

主要參考資料

[1] CN201710774269.9頭孢布烯母核7-ANCE的制備方法

[2] CN201210126134.9一種制備頭孢布烯母核7-NACABH的新方法

[3] CN201811381589.9一種頭孢布烯的制備方法