手機掃碼訪問本站
微信咨詢
β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)的鈣鹽既可作為功能飼料添加劑，促進動物生長，減少脂肪，增加瘦肉，保證動物健康；又可用作運動員保健品，在耐力訓練中防止肌肉損傷，肌蛋白斷裂；還可作為減肥食品的有效成分，具有廣闊市場前景。目前HMB主要用化學方法生產，收率低，成本高，副產物多，環境污染嚴重。1981年Hasegawa報道β-甲基丁酸生產HMB，1997年轉化MBA生產HMB發酵過程進行了初步探索，在培養基改進、培養條件優化方面做了一些工作，提高了菌株轉化MBA生產HMB的能力。10L發酵罐中，發酵136hHMB最高濃度達38g/L，MBA摩爾轉化率已接近50%，HMB平均生產率為0.069g/(L·h)。因有關微生物轉化MBA生產HMB的文獻很少，發酵過程對補料工藝優化的研究未見報道。
HMB是作為三大支鏈氨基酸之一的亮氨酸在體內通過其代謝產物α-酮異己酸產生的一種天然化合物。亮氨酸不能在人體內合成，必須由外界攝取，約80%的亮氨酸用于蛋白質合成，而其余部分轉換為少量的α-酮異己酸。大部分α-酮異己酸逐漸轉化為乙酰-輔酶A和酮體，只有一小部分(5%～10%)α-酮異己酸轉化為HMB。個體代謝60g亮氨酸通常可獲得3gHMB。最近在人類中使用同位素標記顯示，在正常代謝情況下，體重70kg的人每天可產生0.2～0.4gHMB，這取決于飲食中亮氨酸的劑量。HMB分解代謝后主要轉化為β-羥基-β-甲基戊二酰-輔酶A，其可用于膽固醇的合成，參與細胞膜的修復及再生，10%～40%的HMB隨著尿液排出體外。
1)促進肌肉蛋白合成：胰島素樣生長因子1(IGF-1)-磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB/Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOＲ)通路(IGF-1-PI3K-Akt-mTOＲ通路)通過抑制蛋白質降解和促進肌肉生成而對肌肉具有合成代謝作用。HMB補充劑提高了體外和體內動物模型中生長激素和IGF-1信使ＲNA的水平，表明HMB可能通過生長激素/IGF-1軸促進成肌細胞增殖、分化和存活。mTOＲ是一種蛋白激酶，通過上調合成代謝過程在控制信使ＲNA翻譯效率方面起著重要作用。利用攜帶MAC-16腫瘤的惡病質小鼠并暴露于蛋白水解誘導因子(PIF)的鼠肌管，來闡述補充HMB可能的機制及蛋白的合成速度。HMB處理增加IGF-1與其受體的信號級聯反應，首先通過增加mTOＲ的磷酸化及活化p70核糖體蛋白S6激酶，隨后增加下游真核細胞起始因子4E結合蛋白1的磷酸化，增加的真核細胞起始因子4E結合蛋白1水平可抑制真核翻譯起始因子4E活性，與真核翻譯起始因子4E相關的真核細胞起始因子4E結合蛋白1復合物量減少，而磷酸化的真核翻譯起始因子4G與真核翻譯起始因子4E的復合物量增加，即使存在PIF也出現活化的翻譯信號轉導的改變，且活化的翻譯信號有利于蛋白質合成和肌肉生長。
結果表明，雖然PIF能抑制50%的蛋白質合成，但HMB能夠將這種降低減弱至對照值的90%左右。同樣地，給患有AH-130肝癌的大鼠施用HMB約3周，與未給予HMB的荷瘤對照相比，HMB給藥降低了雙鏈ＲNA依賴的蛋白激酶活化，以及隨后的α-亞基真核起始因子2的磷酸化，結果顯示補充HMB的荷瘤大鼠具有更高的體重和更低的腓腸肌質量損失。
2）抑制肌肉蛋白分解：HMB主要通過降低泛素-蛋白酶體途徑和胱天蛋白酶的活性和表達來降低肌肉蛋白降解。HMB通過激活PI3K-Akt-叉頭轉錄因子通路，導致叉頭轉錄因子1和叉頭轉錄因子3a磷酸化并減弱驅動萎縮相關基因如肌肉環指蛋白1的表達。肌肉環指蛋白1是E3泛素連接酶，經常被用作泛素-蛋白酶體系統活性的標志物，在腫瘤惡病質中上調肌節蛋白的降解，介導腫瘤誘導的肌肉萎縮。另外，HMB也可減弱PIF引發的信號級聯反應(即蛋白激酶C和細胞核因子κB的激活)，從而減弱泛素-蛋白酶體系統介導的肌肉蛋白降解。
3）穩定肌纖維膜和增強肌肉再生能力：大多數細胞內HMB轉化為β-羥基-β-甲基戊二酰-輔酶A，作為膽固醇合成的前體。由于這種特殊的功能，HMB被認為在維持肌細胞膜完整性方面發揮作用。肌肉內HMB的可用性增加會促成更多的膽固醇生成，使得肌纖維膜得以修復和穩定。
還有研究表明，補充HMB可增強肌質網中鈣的釋放，改善肌肉細胞的激發-收縮偶聯，增加線粒體生物合成和脂肪氧化，故而HMB可通過穩定肌纖維膜來減弱肌肉的損傷。HMB在體外降低了人外周血單核細胞增殖和細胞因子(TNF-α和γ干擾素)產生的程度。由于這些細胞因子與腫瘤惡病質的發展有關，補充HMB可能通過減輕炎癥反應而抑制肌原纖維蛋白降解。腫瘤惡病質狀態下肌肉再生能力受損，這可能進一步促進肌肉蛋白質分解代謝。
有關HMB對肌肉再生能力影響的研究發現，當成肌細胞與HMB孵育時，HMB誘導肌原性調節因子D、促分裂原活化的蛋白激酶/細胞外信號調節蛋白激酶、肌細胞生成素以及肌細胞增強因子2的表達增加，表明HMB可以增加衛星細胞活化，并增加成肌細胞的增殖和分化。此外，HMB還增強PI3K的p85亞基與酪氨酸磷酸化蛋白和PI3K/Akt磷酸化的結合，從而通過抑制促凋亡蛋白調節細胞存活。類似地，在大劑量TNF-α、血管緊張素Ⅱ培養的骨骼肌細胞研究中發現，HMB可減弱胱天蛋白酶的活性及表達。胱天蛋白酶體活化的減少與核細胞凋亡的減少密切相關，表明HMB也可能通過減少胱天蛋白酶活化來減弱分解代謝狀態中成肌的細胞凋亡。綜上，腫瘤惡病質的發展和進展可能與受損的肌肉合成代謝信號和再生能力有關，這些HMB依賴性作用可能有利于肌肉保留。
[1] Galactomycesreessii轉化β-甲基丁酸生產β-羥基-β-甲基丁酸
[2] β-羥基-β-甲基丁酸治療腫瘤惡病質的研究進展
[3] β－羥基－β－甲基丁酸治療肌少癥的臨床研究現狀