375815-87-5/酒石酸伐侖克林的晶型制備

背景及概述^[1][2]

酒石酸伐侖克林商品名暢沛，是由輝瑞公司研制的戒煙藥。酒石酸伐侖克林可有效緩解對(duì)尼古丁的渴求和戒斷癥狀，而且可以在12周的治療中幫助減少吸煙的快感。酒石酸伐侖克林及其酸加成鹽作為藥物用于預(yù)防或治療以下疾病：炎癥性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病和克羅恩病)，腸易激綜合征，痙攣性肌張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，腹腔澆道，血管收縮，焦慮癥，恐慌癥，抑郁癥，雙相情感障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時(shí)差，肌萎縮側(cè)索硬化癥(肌萎縮側(cè)索硬化癥)，認(rèn)知功能障礙等。

晶型制備^[1]

酒石酸伐侖克林鹽(包括L-酒石酸，D-酒石酸，L-酒石酸鹽和D-酒石酸鹽)及其多種晶形體已在美國(guó)專利U.S.6,890,927和美國(guó)專利U.S.7,265,119中公開。特別在上述專利中公開了酒石酸伐侖克林L-酒石酸的三種晶形(晶形A、晶形B和晶形C)。其中，晶形A和晶形B是無(wú)水的酒石酸伐侖克林L-酒石酸，而晶形C是酒石酸伐侖克林L-酒石酸水合物。

酒石酸伐侖克林的ABC三個(gè)晶型在不同情況下可以相互轉(zhuǎn)換，B晶型在常溫下是較穩(wěn)定的晶型。但其制備方法復(fù)雜，當(dāng)酒石酸投入量大至2.2當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)時(shí)間在5小時(shí)左右，產(chǎn)品以B晶為主；當(dāng)酒石酸投入量為1.1當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)時(shí)間需要在20小時(shí)以上，方能以B晶為主，且產(chǎn)品往往是A和B的混合晶型，導(dǎo)致所得到的酒石酸伐侖克林產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品純度有限，不利于制劑的研制和生產(chǎn)，給一致性評(píng)價(jià)工作帶來(lái)了很大的困境。一種高純度酒石酸伐侖克林B晶型的制備方法，包括以下制備步驟：

第一步將15g伐侖克林溶解于100ml無(wú)水乙醇與丙酮的混合溶劑中，所述混合溶劑中乙醇與丙酮的體積比為1:0.3，過濾。

第二步將13gL-酒石酸溶液于100ml無(wú)水乙醇與丙酮的混合溶劑中，所述混合溶劑中乙醇與丙酮的體積比為1:0.3，過濾。

第三步攪拌下，將第二步制備的溶液緩慢滴加到第一步溶液中，滴加速度為0.25L/分鐘，滴加完畢后，降溫至-2℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。

第四步過濾，濾餅用體積比為1:0.3的乙醇與丙酮混合溶劑洗滌，30℃真空干燥。所得產(chǎn)品X射線粉末衍射法檢測(cè)為B晶型，收率97.23%，高效液相色譜法檢測(cè)純度99.56%，熔點(diǎn)210.7℃。

警告^[3]

●患者在使用酒石酸伐侖克林治療之前應(yīng)將精神病史告知醫(yī)生。即使精神疾病已經(jīng)得到控制的患者，酒石酸伐侖克林可能導(dǎo)致其病情惡化；酒石酸伐侖克林可能導(dǎo)致既往的精神疾病復(fù)發(fā)。

●醫(yī)護(hù)人員、患者、患者家屬或其他監(jiān)護(hù)人應(yīng)警惕并注意服用酒石酸伐侖克林患者的情緒和行為變化。這些癥狀包括焦慮、緊張、不安、抑郁、行為異常以及出現(xiàn)自殺念頭或嘗試自殺的行為。多數(shù)患者是在接受該藥治療時(shí)出現(xiàn)精神癥狀，也有部分患者是在停止使用該藥后出現(xiàn)癥狀。

●服用酒石酸伐侖克林的患者可能出現(xiàn)幻覺（類似逼真的夢(mèng)境），也可能喪失駕駛或操作重型機(jī)器的能力。

●服用酒石酸伐侖克林的患者如發(fā)現(xiàn)情緒或行為異常，應(yīng)立刻向醫(yī)生報(bào)告。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明]CN200910130449.9酒石酸伐侖克林多晶形體的制備

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201711220448.4一種高純度酒石酸伐尼克蘭B晶型的制備方法

[3]美FDA修改伐侖克林說(shuō)明書[J].今日藥學(xué),2008(05):79.