3801-06-7 / 氟米龍醋酸酯的制備

概述^[1]

氟米龍(Fluorometholone)，化學名為9α-氟-11β,17a-二羥基-6a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一種糖皮質激素藥物，抗炎作用很好，可以用于皮膚、眼睛等部位，廣泛應用于皮炎、濕疹、炎癥性眼疾。臨床研究顯示，氟米龍對眼壓沒有影響，效果好于地塞米松。氟米龍衍生物氟米龍醋酸酯用于滴眼液上，比波尼松龍醋酸酯抗炎效果要好，而且是長效作用，藥效持續時間達到3小時以上。氟米龍及其衍生物有很好的抗炎作用，在眼科醫學上，有重要的應用。

制備^[1]

(1)脫氯反應：四口瓶中加入350ml(275.8g)的丙酮，50g的式Ⅱ所示化合物，15g的鋅粉，75ml(78.7g)的冰乙酸，升溫至回流溫度反應6.5h；TLC跟蹤反應，待反應結束后，體系降溫至35℃以下，加入350ml(463.8g)的二氯甲烷，過濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌；濾液蒸至糊狀，加入250g的水，室溫下攪拌1h，抽濾，水洗至中性后烘干，得到42g的式Ⅲ所示化合物，收率92.8％，純度為95.7％(HPLC)。HR-ESI-Ms(M+H):329.2；

(2)酯化反應：四口瓶中加入100ml(150g)的三氯甲烷，40g的式Ⅲ所示化合物，32g的乙酸酐，2g的對甲苯磺酸，升溫至回流溫度反應3h，TLC檢測反應完畢；將反應液冷卻至室溫，加入100ml(79.2g)的甲醇，然后加入16ml(18.9g)的濃鹽酸，升溫至35～40℃下反應2h，TLC檢測反應完畢；用碳酸鈉溶液調節體系至中性，體系減壓濃縮溶劑，蒸至糊狀，加入200g的水，室溫下攪拌1h，抽濾，水洗至中性后烘干，得到41g的式Ⅳ所示化合物，收率90.9％，純度為96.9％(HPLC)。

(3)次甲基化反應：四口瓶中加入80ml(71.2g)的四氫呋喃，40g的式Ⅳ所示化合物，40ml(31.6g)的乙醇，40ml(35.6g)的原甲酸三乙酯，1g的對甲苯磺酸，升溫至35～40℃反應4h，TLC檢測基本反應完畢；然后加入16ml(15.8g)的N-甲基苯胺，16ml(17.6g)的甲醛，于35～40℃下反應2h，TLC檢測反應完畢；將反應液冷卻至室溫，加入80ml(94.4g)的濃鹽酸至體系pH為1.5，室溫下水解反應4h，TLC檢測反應完畢；滴入200g的水，室溫下攪拌1h進行水析，抽濾，水洗至中性后烘干，得到34g的式Ⅴ所示化合物，收率82.3％，純度為93.7％(HPLC)；

(4)氫化反應：四口瓶中加入175ml(165.9g)的二甲基甲酰胺，35g的式Ⅴ所示化合物，35ml(28.4g)的環己烯，3.5g的10％鈀碳，氮氣置換2次，升溫至100～105℃并在該溫度下反應3h，降溫至60℃左右，趁熱過濾，洗滌濾餅；濾液減壓濃縮掉50％，將剩余液冷卻至室溫，加入14ml(16.5g)的濃鹽酸，升溫至30～35℃下反應5h，滴入飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，室溫下攪拌1h，抽濾，水洗至中性后烘干，得到28g的式Ⅵ所示化合物，收率79.6％，純度為91.6％(HPLC)；

(5)發酵脫氫反應：先將培養基于110～120℃下滅菌；然后將節桿菌種接種到培養基中，于28～30℃下培養28h，其中，培養基的pH值為7，培養基由玉米漿1wt％、葡萄糖0.6wt％、蛋白胨0.4wt％、磷酸二氫鉀0.4wt％、其余為水組成；將溶解于二氧六環的式Ⅵ所示化合物投入5L的發酵罐中，投料濃度為3wt％，并于30～32℃下發酵46h，HPLC跟蹤，待轉化完成后，溫度升至80℃終止發酵；發酵液抽濾，菌絲體使用乙酸乙酯提取，濃縮乙酸乙酯，得到式Ⅶ所示化合物，收率76％，純度為95.8％(HPLC)，HR-ESI-Ms(M+H):383.2；

(6)環氧反應：四口瓶中加入500ml(394g)的丙酮，50g的式Ⅶ所示化合物，10g的水，冷卻至0～5℃，加入3ml(5.3g)的高氯酸，然后分5次加入30g的二溴海因，每次間隔0.5h，加畢，于0～5℃下保溫反應3h，TLC檢測基本反應完畢，得到上溴物；滴入45g的20％氫氧化鈉水溶液，滴畢，于0～5℃下保溫反應2h，TLC檢測反應完畢；滴入冰乙酸調節至中性，減壓濃縮掉丙酮溶劑，加入100g的水，室溫下攪拌1h，抽濾，水洗至中性后烘干，得到46g的式Ⅷ所示化合物，收率88.3％，純度為97.2％(HPLC)，HR-ESI-Ms(M+Na):421.2；

(7)開環反應：四氟反應瓶中加入120ml(150.9g)的氫氟酸水溶液(70wt％)，冷卻至-25～-20℃，分批次緩慢加入40g的式Ⅷ所示化合物，加畢，于-25～-20℃下反應3h，TLC檢測反應完畢；滴入30wt％氫氧化鉀水溶液，調節體系pH＝7，析出大量固體，于0～5℃保溫攪拌1h，抽濾，水洗至中性后烘干，得到35g的式Ⅸ所示化合物(也即氟米龍醋酸酯)，收率83.3％，純度為98.3％(HPLC)。

主要參考資料

[1][中國發明] CN201911136367.5 氟米龍及氟米龍醋酸酯與制備方法