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生長(zhǎng)抑素英文名：Somatostatin，分子式為：C76H104N18O19S2，分子量1637.89。生長(zhǎng)抑素是由下丘腦的正中隆起和胰島的δ細(xì)胞合成的，1973年由德國(guó)的Guillemin博士從綿羊的下丘腦分離得到并闡明其結(jié)構(gòu)。Guillemin博士因此獲得1977年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。生長(zhǎng)抑素化學(xué)結(jié)構(gòu)為分子內(nèi)帶有一對(duì)二硫鍵的十四肽，在人體中主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)鞴伲ㄈ纾何福c，胰，皮膚等），最大濃度見(jiàn)以下丘腦，但以消化道含量最大。生長(zhǎng)抑素生物功能可抑制腺體釋放生長(zhǎng)激素、抑制促甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)激素、抑制胰腺的內(nèi)分泌與外分泌、抑制胃粘膜釋放胃泌素、抑制腸粘膜釋放腸促胰激素和腎臟釋放腎素，降低門(mén)靜脈壓力、松馳膽道口擴(kuò)約肌、刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)而減輕內(nèi)毒素血癥，抑制血小板活化因子的釋放，直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞因子鏈產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用，并可增強(qiáng)抗癌藥物的抗增殖作用。
人工合成的14氨基酸多肽，與內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的結(jié)構(gòu)與作用完全相同。本品通過(guò)內(nèi)分泌、外分泌、神經(jīng)性分泌和特別的旁分泌，發(fā)揮其自身作用的多樣性與特異性。對(duì)生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、胰島素、胰高血糖素、胰多肽、膽囊收縮素、胃泌素等多種激素均有抑制作用。也可抑制胃酸、肝膽汁分泌，影響胃腸道吸收、運(yùn)動(dòng)及血流。對(duì)胰、肝、胃細(xì)胞起保護(hù)作用。
胃粘膜中的生長(zhǎng)抑素主要存在于胃粘膜的D細(xì)胞中，其含量在胃竇和胃體部粘膜很高。目前已知它可以減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性胃粘膜損傷，因此被看作胃粘膜局部的防御性物質(zhì)，生長(zhǎng)抑素在保護(hù)胃粘膜免遭應(yīng)激引起的損傷的同時(shí)，也顯著地抑制了胃粘膜MAD含量的升高。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床觀察表明SS能抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，膽汁和胰液的分泌也受到SS的抑制。前者可能是局部調(diào)節(jié)或旁分泌調(diào)節(jié)的作用，后者是由于SS抑制了ACh自神經(jīng)末梢的釋放和對(duì)胰腺細(xì)胞直接抑制的結(jié)果。SS還抑制胃腸道和膽道平滑肌的運(yùn)動(dòng)功能。研究表明SS的分布以胃腸及腦組織含量最多，據(jù)測(cè)定，大鼠各組織中SS的相對(duì)含量分別為胃腸道70%、腦25%、胰腺25%。SS生理作用廣泛，幾乎對(duì)所有胃腸肽均起抑制作用，對(duì)胃酸、胃蛋白酶、胰液及膽汁的分泌均有抑制作用，對(duì)胃腸粘膜的損傷具有保護(hù)作用。生長(zhǎng)抑素通過(guò)抑制G蛋白調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性而對(duì)胃酸分泌有很強(qiáng)的抑制作用，它可通過(guò)以下途徑來(lái)抑制胃酸分泌：①抑制胃竇G細(xì)胞釋放胃泌素；②抑制腸嗜鉻細(xì)胞(ECL)釋放組胺；③直接抑制壁細(xì)胞的功能。SS及其類(lèi)似物不僅具有抑制胃酸分泌的作用而且能有效抑制胃蛋白酶的釋放，并有助于胃腸道粘膜微循環(huán)改善及粘膜修復(fù)。在急性胃粘膜病變及應(yīng)激性潰瘍出血中胃底部血管顯露，受胃酸消化溶解出血處的血凝塊和止血栓的脫落是發(fā)生大出血及出血不止的主要原因。而奧曲肽(Octreotide)作為人工合成的人生長(zhǎng)抑素(SS)八肽類(lèi)似物，可與生長(zhǎng)抑素受體2型(SSTR2)結(jié)合，發(fā)揮其相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。在抑制胃酸及胃蛋白酶分泌的同時(shí)，尚具有促進(jìn)血小板凝集和血塊收縮的功能，可以改善微循環(huán)，促進(jìn)粘膜修復(fù)，有利于永久性的止血。
生長(zhǎng)抑素在控制出血方面療效相似但更安全。大量臨床研究表明，生長(zhǎng)抑素在治療食管靜脈曲張破裂出血方面較安慰劑及縮血管藥物更安全有效。比較生長(zhǎng)抑素與血管加壓素止血效果，前者止血率為71%，后者為51%，血管加壓素加硝酸甘油為62%。統(tǒng)計(jì)表明生長(zhǎng)抑素組不良反應(yīng)較對(duì)照組少且輕，多于停藥后消失。對(duì)難控制的食管靜脈曲張破裂大出血，目前多推薦生長(zhǎng)抑素與硬化劑聯(lián)合療法。
生長(zhǎng)抑素能強(qiáng)烈地抑制胰酶和胰液的分泌，減輕自身消化，此外它還可抑制腫瘤壞死因子等的釋放并對(duì)胰腺細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。因此，生長(zhǎng)抑素對(duì)胰腺炎具有治療作用。研究結(jié)果表明，使用生長(zhǎng)抑素可以明顯降低重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis，SAP)時(shí)血清淀粉酶水平。這可能與生長(zhǎng)抑素抑制胰腺的外分泌，減少胰酶入血有關(guān)。生長(zhǎng)抑素組在使用生長(zhǎng)抑素后臨床癥狀得到較快緩解，腹痛時(shí)間明顯縮短，可能與生長(zhǎng)抑素作用于支配Oddi括約肌的神經(jīng)使其松弛有關(guān)。使用生長(zhǎng)抑素治療明顯縮短了SAP患者的住院時(shí)間，降低了并發(fā)癥的發(fā)生率，且使病死率大為下降。這充分肯定了生長(zhǎng)抑素在SAP治療中的作用。另外，國(guó)內(nèi)也有關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)抑素及生長(zhǎng)激素治療重癥急性胰腺炎的研究，認(rèn)為聯(lián)合用藥可以使患者疾病嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，并能降低患者的死亡率，這也是值得探討的治療SAP的新途徑。
類(lèi)癌是起源于Kultschitzsky細(xì)胞的腫瘤，它能分泌多種具有生物活性的多肽類(lèi)激素和神經(jīng)介質(zhì)。生長(zhǎng)抑素能夠降低大多數(shù)內(nèi)分泌腫瘤患者的激素水平，緩解臨床癥狀，并且有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。
重度顱腦損傷可并發(fā)急性應(yīng)激性潰瘍、出血以來(lái)，急性胃粘膜病變(acutegasticmucosallesion，AGML)作為重型顱腦損傷后的一個(gè)常見(jiàn)而又嚴(yán)重的并發(fā)癥，正日益受到臨床醫(yī)師們的重視。其發(fā)生機(jī)制一般認(rèn)為是各種應(yīng)激因素引發(fā)體內(nèi)多種因素“瀑布樣”連鎖反應(yīng)，通過(guò)神經(jīng)體液系統(tǒng)，破壞了胃十二指腸粘膜保護(hù)因子和攻擊因子之間的平衡所引起。其中，胃酸增多、胃腸粘膜缺血和胃粘膜屏障功能障礙具有極其重要的作用。胃泌素(gastrinGAS)是最強(qiáng)和最重要的促胃酸分泌激素，它還能促使胃蛋白酶、促胰液素、胰液、膽汁中水和鹽的分泌。生長(zhǎng)抑素能抑制多種消化道多肽類(lèi)激素的分泌，如胃泌素、胃動(dòng)素、促膽囊收縮素等。從而在一定層度上保持了胃十二指腸粘膜保護(hù)因子和攻擊因子之間的平衡，減緩或防止AGML的發(fā)生。另外生長(zhǎng)抑素對(duì)神經(jīng)外科難治性應(yīng)激性潰瘍有較好的止血效果，有效率達(dá)93%與文獻(xiàn)報(bào)告相近。應(yīng)激性潰瘍?yōu)橹囟饶X外傷和高血壓性腦出血術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)常規(guī)治療無(wú)效病人，多在急性期且病情危重，使內(nèi)鏡檢查受限制。而應(yīng)激性潰瘍可為全消化道病變，在出血部位不明確，病人又處于手術(shù)高危狀態(tài)下，胃大部分切除必需嚴(yán)格控制其適應(yīng)證。故對(duì)于腦損害嚴(yán)重且反復(fù)出現(xiàn)消化道出血的病例，尤其在常規(guī)治療無(wú)效，合并嚴(yán)重臟器功能衰竭，及對(duì)手術(shù)處于高危狀態(tài)的病人，生長(zhǎng)抑素作為一種無(wú)創(chuàng)性治療措施，具有高效、快速、安全等優(yōu)點(diǎn)，為原發(fā)性腦損害的治療提供了必要的時(shí)間和條件。
腸(胰)瘺是腹部手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，會(huì)造成嚴(yán)重繼發(fā)損害。生長(zhǎng)抑素抑制胃腸、胰液的分泌，在起始治療2～15d后即可促使79%病人瘺管自行閉合。
對(duì)生長(zhǎng)抑素的研究表明：行ERCP術(shù)前1～2min靜注生長(zhǎng)抑素(4μg·kg-1)可減弱ERCP及內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)(endoscopicsphincterotomy，ES)對(duì)胰腺的刺激，預(yù)防胰腺損傷及胰腺炎。研究關(guān)于生長(zhǎng)抑素在預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)后并發(fā)癥的作用機(jī)制，認(rèn)為生長(zhǎng)抑素可能通過(guò)抑制胰腺外分泌和松弛膽道口括約肌以減少胰腺內(nèi)滯留的胰酶與造影劑結(jié)合所致對(duì)腺泡的損害。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物可以使60%以上的肢端肥大癥患者得到生化緩解，使腫瘤體積縮小20%～50%的患者占30%以上，97%的患者腫瘤體積不再繼續(xù)生長(zhǎng)。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物可以迅速減輕肢大患者的臨床癥狀，如頭痛、肢端麻木、乏力、多汗以及軟組織腫脹等。同時(shí)可改善患者心臟并發(fā)癥，使患者的左心室體積減小，改善呼吸睡眠。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)糖代謝紊亂的改善根據(jù)患者治療前的血糖情況而有所不同，在沒(méi)有糖耐量異常的患者，治療后血糖可能輕度升高。新近的臨床研究表明，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)手術(shù)切除后的肢大患者的療效也明顯增強(qiáng)。
來(lái)源于胰島G細(xì)胞的胃泌素瘤細(xì)胞分泌大量的胃泌素，造成大量的胃酸分泌，形成頑固性多發(fā)性消化性潰瘍，其中60%的患者合并有穿孔、出血和梗阻。大劑量的生長(zhǎng)抑素作用于壁細(xì)胞或通過(guò)降低血清胃泌素，直接或間接地抑制胃酸分泌，緩解臨床癥狀。
用生長(zhǎng)抑素治療1例因頻繁發(fā)作低血糖而入院的胰島素瘤患者。治療前患者血糖濃度為20～40mg·dL-1，血清胰島素濃度為200～400U·mL-1。經(jīng)生長(zhǎng)抑素的治療，血糖濃度持續(xù)升高至正常水平，血清胰島素濃度下降了50%。病人癥狀減輕，對(duì)生活充滿信心。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示生長(zhǎng)抑素能夠抑制移植的胰島素瘤生長(zhǎng)。近期臨床報(bào)道利用生長(zhǎng)抑素、化療、介入、對(duì)癥治療等來(lái)達(dá)到減緩胰島素瘤生長(zhǎng)與減輕癥狀、提高病人生活質(zhì)量和延長(zhǎng)病人生存期的目的。
研究表明：肝硬化門(mén)脈高壓使血漿胰高血糖素顯著升高，致內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)主要在于選擇性擴(kuò)張內(nèi)臟阻力血管，降低內(nèi)臟阻力血管對(duì)去甲腎上腺素、血管緊張素和加壓素的敏感性，為門(mén)靜脈血流增多，靜脈壓力上升及伴隨而來(lái)的側(cè)支循環(huán)建立。生長(zhǎng)抑素可抑制門(mén)靜脈高壓時(shí)異常增高的胰高血糖素，還可降低血中體液性擴(kuò)張血管物質(zhì)，如血管活性肽、胰多肽、胰泌素等，減少內(nèi)臟血流，從而使門(mén)脈血流減少和壓力下降。生長(zhǎng)抑素還可以降低門(mén)靜脈去甲腎上腺素，使門(mén)靜脈阻力有所下降。可以抑制腎血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，減少門(mén)靜脈離子的潴留，從而降低門(mén)靜脈壓力。另外生長(zhǎng)抑素有抑制胃酸和胃蛋白酶原分泌，刺激黏液產(chǎn)生的作用，還能促進(jìn)血小板的凝集，使血塊收縮。同時(shí)它又能減少胃腸道血流量，有利于消化道的止血。因此，應(yīng)用生長(zhǎng)抑素持續(xù)靜滴，對(duì)門(mén)靜脈高壓引起的上消化道出血具有顯著的療效。
近年來(lái)有文獻(xiàn)表明，奧曲肽可明顯抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡，提高胰腺癌病人的中位生存期。研究觀察到，生長(zhǎng)抑素濃度越高，其抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用越明顯，但是否表明奧曲肽使用的劑量與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)間的存在關(guān)系，待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。
[1] 生長(zhǎng)抑素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展
[2] CN201110200804.2一種制備生長(zhǎng)抑素的方法