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38916-34-6/合成生長抑素的應用

背景[1][2]

生長素釋放抑制激素是由下丘腦分泌的一種激素,和生長釋放激素(GRH)一起對生長激素的分泌起調節作用。GRIH化學成分已分離檢定清楚,并可人工合成,它是14肽氨基酸,其間有一個二硫鍵。氨基酸殘基序列已明,又可叫做Somatostatin(SS),SS不僅存在于下丘腦,在整個中樞神經系統、胰島和胃腸道細胞中也普遍存在,有著廣泛的生理作用。

放射免疫化學和免疫組織化學研究證明,SS不局限于丘腦下部,它不但存在于脊髓,腸系膜等沖經節,迷走神經,一些初級感覺神經元,視網膜神經,腸肌神經叢和坐骨神經; 還存胰腺、全胃腸道的內分泌D 細胞中。生理研究表明,SS不僅抑制脈垂休釋放生長素,它還有許多作用。動物實驗性治療和臨床應用表明,SS及其類似物SMS201-905治療一些疾病有效,為防治一些疾病提供了新的線索。

生理功能[2]

1. 抑制腺垂體分泌生長素、催乳素、促甲狀腺素和促腎上腺皮質激素。

2. 抑制胰腺、胃腸道內分泌細胞分泌胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽、

胰多肽、胃泌素、膽囊收縮素和胃動素。

3 . 抑制胰腺、胃腸道外分泌腺分泌胰液碳酸氫鹽、胰酶類、水分、胃酸、

造血內因子、胃蛋白酶等。

4 . 抑制胃腸道運動和對葡萄糖、氨基酸、甘油三酯的吸收,并促進離子的轉運。

5. 抑制內臟血流。

6 . 抑制細泡細胞增殖和腫瘤生長。

7 . 對胃粘膜細胞、肝細胞的適應性保護作用。

8 . 抑制CN S 活性。

9 . 激活鴉片受體。

10 . 抑制或刺激組胺釋放。

作用方式[2]

1 . 內分泌,通過血液循環作用于遠處的靶細&。

2 . 神經分泌,含有SS的神經分泌SS,后者以神經遞質灼方式起作用。

3 . 外分泌。

4 . 旁分泌,通過局部彌散而接觸鄰近的靶細胞發揮作用。然而,SS主要一是通過局部(旁分泌) 作用,而不是通過內分泌作用來發揮上述作用。

應用[2]

由于SS的作用是多方面的,而由于SS的作用是多方面的,而作為治療藥應用則缺乏選擇性,SS靜脈注射后迅速被肽酶滅活,血漿半衰期僅2 ~ 3 分鐘,作用短暫,因此其治療應用受到限制。為此,已合成了一些長效SS的類似物,其中常用的是SMS 20l-995 ( H -D -苯丙-半恍-苯丙-D -色-賴-蘇-半胱-蘇) ,其作用較生長素釋放抑制激素強約20 ~ 70 倍,持續時間約長10、20 倍,而且主要是抑制生長素釋放。

1.治療肢端肥大癥

肢端肥大癥是成年后腺垂體分泌生長素所致。基于SS的主要作用是抑制腺垂體神經細胞分泌生長素,有人給肢端肥大癥患者靜注SS,發現血漿生長素、催乳素和胰島素水平迅速降低,但作用短暫。近來有人肢端肥大患者一次皮下注射SM S201-995,發現可持久抑制血漿生長素水平,且不出現生長素反挑性過度分泌。給4 例肢端肥大窟患者皮下注射SM S201-995,可使臨床癥狀迅速改善,實驗室檢查結果幾乎轉為正常。

2.治療上消化道出血和腹瀉

大多數臨床應用結果表明,快速靜注SS對上消化道潰瘍性或醫源性出血有明顯效果,大多數病人不需動手術就可迅速拉制出血。但有人用SS治療630例上消化道出血病人,未見有明顯效果臨。已知APUD 瘤可致非感染性的分泌性腹瀉。如血管活性腸肽瘤由于刺激小腸大最分泌而致霍亂樣嚴重水瀉,胃泌素瘤由于刺激胃壁細胞大量分泌胃液,進入小腸后加長腸蠕動而致瀉。

已發現SM S201-995對此類腫瘤引起的腹瀉有肯定的療效。如最近有人用SM S201-995治療卓一艾氏綜合患者可達5 個月,可明顯改善胃泌素瘤引起的頑固消化性潰瘍和腹瀉,基礎胃酸分泌呈和血清胃泌素水平明顯降低,給轉移性血管活性腸肽瘤病人皮下注射此藥,腹瀉定伏亦得以控制。

此外,SS對結腸假性梗阻后出現的嚴重腹瀉和小腸廣泛切除后出現的短腸綜合癥腹瀉亦有效。SS及其類似物治療上消化道出血和腹瀉的藥理基礎可歸納為:抑制胃酸分泌和胃腸道運動,抑制胃泌素、V I P、腸抑胃肽( GIP ) 胃動素等胃腸道激素或神經肽的釋放;減少內臟血流,對胃粘膜細胞的適應性保護作用。

3.治療胰腺疾病

由于生長素釋放抑制激素不僅抑制胰腺的內分泌功能,降低血漿胰島素、胰高血糖素、胰多肽和血糟水平,而且抑制胰液分泌,并抑制CCK、咦液素的釋放,故可用于治療如下胰腺疾病。

1)糖尿病:臨床研究表明,SS對防治胰島素依賴型糖尿病使用胰島素后引起的騰尿病酮莊酸中毒有效;聯合應用SS和小劑量胰島素較單用胰島素可更訣地糾正塘尿病酮癥酸中毒。有人發現,塘尿病視網膜病變的增生期在某種程度上依賴于生長素和生長素介質,鑒于SS能抑制生長素過度釋放并控制血糖,故對此糖尿病嚴重并發癥可能有治療意義。

2 )急性胰腺炎:急性胰腺炎實驗性動物治療表明,生長素釋放抑制激素和SMS201-995可防止胰腺產生進行性壞死,提高急性胰腺炎大鼠的存活率。有人給急性胰腺炎病人SS,快速靜注,繼而連續輸注,可使臨床癥狀明顯改善。

3) 高胰島素血癥:據報道,采用奎寧控制惡性瘧病人的瘧疾癥狀時,由于奎寧能刺胰島日細胞釋放胰島素而致高胰島素血定,有時可致威脅生命的低血糖〔3的而給奎寧引起的高胰島素血癥的健康者連續靜脈輸注SMS201-995,發現可消除高胰島素血癥,提示其對奎寧引起的高胰島素血癥可能有特異的療效。

4.治療肝硬化和門脈高壓

動物實驗表明,生長素釋放抑制激素或SM S 201-995可刺激大鼠網狀由皮系統,提高肝星形和其它巨噬細胞的活性,防大腸桿菌內毒素所致的肝損害和全身中毒,對肝細胞起適應性保護作用;SM S 201-995靜脈輸注可降低豬的門脈壓,門靜脈和肝動脈血流,可降低肝硬化和門脈高壓病人的靜脈曲張壓。從而提示SS及其同類初對汗硬化和門脈高壓可能有治療意義。

5. 治療腫瘤

臨床應用表明SS和SM S 201-995 對胰腺和腸內分泌性腫瘤(如胰島索瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、胃泌素瘤)有緩解作用。動物實驗性治療表明,一些生長素釋放抑制激素類似物對生長素依賴性軟骨肉瘤和骨肉瘤、胰腺外分泌性癌、乳腺癌、前列原癌等均有效。

SS及其類似物治療腫瘤的藥理機制是:抑制一些激素或神經肽的釋放,改變激素依賴性腫瘤生長的內環境而抑制腫瘤生長;已知表皮生長因子(EGF ) 是一種強大的致有絲分裂活性的多肽它能增加中胚層和外胚層細胞的分化,而SS能抑制EGF 的釋放,生長素釋放抑制激素與細胞膜EGF 受一體結合,使EGF 受體膜蛋白脫磷酸化,干擾EG F 受體的功能,從而抑制EGF 所致的細胞有絲分裂,DNA 的合成及細胞增殖,阻止惡性腫瘤的潛在性轉移。

6.治療早老性癡呆

早老性癡呆病人大腦皮層SS含量明顯降低,而CCK、VIP、P 物質、神經降壓素等腦腸肽水平未見明顯變化,而且病人前、穎皮層中生長素釋放抑制激素受體的數量較正常值減少約50%。據報道,SMS 201-995可明顯改善早早老性癡呆病人的精神癥狀和腦電圖。

7.鎮痛

動物實驗發現,鞘內注射SS有抗感受傷害劍激作用。臨床應用表明,SS鞘內或硬膜外注射對急性術后疼痛和慢性癌定疼痛有強大內鎮痛效果。這可能與七激動鴉片受體有關。

主要參考資料

[1] 現代藥學名詞手冊

[2] 連其深. 生長素釋放抑制激素的作用與用途[J]. 贛南醫學院學報, 1988, 2: 145-147.

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